Перечислите основные ошибки фармакотерапии

 Проблема врачебных ошибок при лекарственной терапии до настоящего времени в России остается не только мало изученной, но и трудноразрешимой. Медицинские работники лечебно-профилактических учреждений стараются избегать обсуждения данной темы; на страницах медицинской печати она также не находит должного внимания, несмотря на очевидную актуальность и социальную значимость проблемы. К врачебным ошибкам при назначении лекарственных средств относят: 1) неточную диагностику заболевания; 2) неправильное назначение лекарственных веществ в виде  дублирования лекарственных  назначений врачами нескольких специальностей, без учета возможных взаимодействий лекарственных веществ, без    учета возрастных особенностей в фармакокинетике и  фармакодинамике назначаемых лекарств, необоснованное назначение таких  препаратов как  антибиотики, сердечные гликозиды, антикоагулянты и диуретики; 3) пренебрежение побочными эффектами фармакотерапии без учета возможного риска развития и симптомов побочных эффектов,  без лекарственного мониторинга, без учета во внимание возможных лекарственных взаимодействий, непринятие во внимание возможных нежелательных взаимодействий лекарств и пищи; 4) неполноценное общение врача и пациента в виде недостаточного разъяснения и убеждения пациентов в необходимости, эффективности, длительности терапии и ее побочных эффектов, а также приверженность и следование врачей определенным алгоритмам лечения без учета особенностей организма и личности пациентов.

  Проблема медицинских  ошибок в Мире не нова, однако в прошлом на нее не обращали должного внимания. Первые работы, посвященные описанию и изучению проблемы медицинских ошибок, стали появляться в 90-е годы.    Одно из первых значимых исследований этого вопроса было организовано в США Агенством по исследованиям и качеству в здравоохранении и проведено Институтом медицины. По завершению данного исследования в ноябре 1999г. был составлен отчет, озаглавленный «Человеку свойственно ошибаться: повышение безопасности в здравоохранении». В отчете отмечалось, что в результате медицинских ошибок в больницах США ежегодно умирает от 44000 до 98000 человек. Это больше, чем смертность в результате автомобильных аварий (43458), рака молочной железы (42298) или СПИДа (16516).

Кроме того, с медицинскими ошибками связаны огромные финансовые издержки. Так в отчете Института медицины США отмечается, что медицинские ошибки стране обходятся примерно в 37,7 млрд. долл. в год, причем из них 17 млрд. долл.связаны с расходами, которые можно было предотвратить. Приблизительно половина этих средств расходуется на лечение последствий  медицинских ошибок, которые можно было не допустить.  Реакция со стороны руководства страны на самом высоком уровне на полученные Институтом медицины данные последовала уже в декабре 1999 года. Президент США Билл Клинтон Исполнительным распоряжением создал Межведомственную рабочую группу по координации качества в здравоохранении и потребовал от нее в течение 60 дней представить ему рекомендации, направленные на повышение степени безопасности в лечении больных. Разработанные Президентской комиссией рекомендации были выпущены Белым Домом 22 февраля 2000г.     

Вслед за этим многие страны, включая Канаду, Нидерланды, Новую Зеландию, Швейцарию и другие, начали специальные национальные программы по исследованию качества оказания медицинской помощи и безопасности пациентов.

Врачебные ошибки оказываются причиной  гибели 22000 человек ежегодно в Англии, в Германии – 11000 человек, в России — 55000 человек. По данным Федерального Фонда Обязательного Медицинского Страхования (ФФОМС) в России из 8млн. ежегодно проводимых экспертиз качества медицинской помощи каждая десятая экспертиза выявляет  случаи неправильного лечения лекарственных средств.      

Учитывая глобальный характер проблемы медицинских ошибок, их последствия и социальную значимость Исполнительный комитет ВОЗ в январе 2002 г. разработал специальную резолюцию «Качество здравоохранения и безопасность больных» и утвердил «Стратегию по повышению безопасности больных», в которых наметил основные меры по улучшению качества оказания медицинской помощи населению. В этой резолюции отмечается, что, «несмотря на возрастающий интерес к проблеме безопасности больных, в мире еще нет осознания чрезвычайной важности проблемы неблагоприятных лекарственных реакций». ВОЗ призвал все страны к более активному международному сотрудничеству в этой области.

Цель нашего исследования: изучить распространенность основных ошибок фармакотерапии (ФТ) врачами общего профиля.  

Материалы и методы: анализ историй болезни и проведение экспертной оценки ФТ пациентов нескольких дневных стационаров городских поликлиник.                                                                                                                               

Результаты: было проанализировано 200 историй болезни пациентов с сердечно — сосудистой патологией  (ишемическая  болезнь  сердца,  артериальная  гипертония,  хроническая  ишемия головного мозга),  средний возраст которых составлял 63 года  (41-86 лет).

Обнаружены следующие врачебные ошибки в лечении пациентов (табл. 1):

1. Неправильное назначение лекарственных средств (ЛС) было отмечено в 84 случаях, что составило 42% от всех ошибок фармакотерапии. Из них необоснованно были назначены ЛС в 12 случаях (6%), ЛС с неустановленной эффективностью или доказанной неэффективностью — в 20 случаях (10%), назначения ЛС без учета фармакокинетики, индивидуальных особенностей пациента выявлены в 22 случаях (11%), базовое ЛС не было выделено  в 26 случаях (13%), не выполнение всех требований стандартов лечения — в 4 случаях (2%).

 2. Полипрагмазия выявлена в 48 случаях, что составило 24% от всех ошибок фармакотерапии. Из них более 10 препаратов одновременно получали 4 пациента (2%), 7 и более препаратов – 30 пациентов (15%), 5 и более препаратов —  14 пациентов (7%). 

3. Не учитывалось взаимодействие ЛС в 46 случаях ( 23% от всех ошибок фармакотерапии). В этих случаях высокий риск ульцерогенности в результате взаимодействия лекарственных препаратов (например, никотиновая и ацетилсалициловая кислота)  обнаружен в 10 случаях (5%), гепатотоксичности (например, статины и никотиновая кислота) — в 16 случаях (8%), риск развития других нежелательных лекарственных реакций (например, увеличение риска гиперкалиемии при сочетании ингибиторов АПФ и препаратов калия) — в 20 случаях (10%).

4. Не указывалась доза ЛС или указывалась без учета возраста пациентов в 14 случаях (7% от всех ошибок фармакотерапии,   соответственно 5% и 2%). 

5. Способ назначения  ЛС не указан или указан неверно в 8 случаях (4% от  всех ошибок фармакотерапии). 

Заключение: Приведенные данные и их анализ свидетельствует, что наибольшая частота нарушений в лечении больных связана с неправильным назначением ЛС, полипрагмазией и игнорированием взаимодействий ЛС, что в сумме составляет 89% из всех ошибок фармакотерапии пациентов, страдающих сердечно — сосудистыми заболеваниями.

Врачебные ошибки как причина осложнений лекарственной терапии

Статьи

Опубликовано в журнале:

Качественная клиническая практика »» 1 / 2002 В.К. Лепахин*, А.В. Астахова, Е.А. Овчинникова, Л.К. Овчинникова
*Всемирная Организация Здравоохранения (ВОЗ)
Кафедра общей и клинической фармакологии Российского университета дружбы народов, Москва

Проблема осложнений лекарственной терапии становится все более актуальной во всем мире. Это связано прежде всего с внедрением в медицинскую практику большого числа фармакологических препаратов, обладающих высокой биологической активностью, сенсибилизацией населения к биологическим и химическим веществам, нерациональным использованием лекарств, медицинскими ошибками и применением не качественных и фальсифицированных препаратов.

Результаты проведенных за последние годы фармакоэпидемиологических исследований позволяют говорить о том, что недооценка и запоздалое решение этой проблемы чреваты развитием самых серьезных последствий [1, 2].

Масштаб проблемы

В специально проведенных исследованиях было показано, что тяжелые, подчас необратимые осложнения в результате лекарственной терапии развиваются у миллионов людей. Количество летальных исходов, связанных с применением лекарств, исчисляется сотнями тысяч. Только в США ежегодно госпитализируется от 3,5 до 8,8 млн. больных и погибает 100-200 тыс. пациентов вследствие развития неблагоприятных побочных реакций, связанных с применением лекарств [3]. Как вы думаете, в России эта цифра меньше?

Результаты мета-анализа 39 перспективных исследований, проведенных в США в период с 1966 по 1996 гг., показали, что серьезные неблагоприятные побочные реакции возникали в среднем в 6,7% случаев, а летальные осложнения имели место у 0,32% всех госпитализированных больных. Осложнения лекарственной терапии заняли 4-6-е место среди причин смертности после сердечно-сосудистых, онкологических, бронхо-легочных заболеваний и травм [2].

Подобное положение отмечается и в других развитых странах. Так, во Франции в 1997 г. около 10% всех госпитализированных составляли больные с побочными реакциями. Осложнения лекарственной терапии возникли у 1317650 пациентов, из них в 33% случаев — серьезные и в 1,4% — летальные [4]. Неблагоприятные побочные реакции явились причиной госпитализации 5,8% больных в Германии [5].

Согласно данным Pirmohamed и et аl. [6], 5% госпитализаций связаны с лекарственными осложнениями, неблагоприятные побочные реакции возникают у 10-20% госпитализированных больных, осложнения лекарственного генеза стали причиной летальных исходов в 0,1% случаев (для сравнения: летальные исходы в результате хирургических вмешательств наблюдаются в 0,01% случаев).

Неблагоприятные побочные реакции — это не только серьезная медицинская, социальная, но и экономическая проблема.

Экономические затраты, связанные с лекарственными осложнениями, составляют в США около 76,6 млрд. долл. в год [3]. Общие годовые затраты только на лечение предотвратимых осложнений фармакотерапии в США колеблются от 17 до 29 млн. долл.

В Великобритании ежегодно расходуется около 4 млрд. долл. в связи с увеличением продолжительности пребывания в стационарах больных из-за возникших неблагоприятных побочных эффектов лекарств [7].

По данным исследования Moore et аl. (1998), затраты, связанные с побочными реакциями, составляют в разных странах от 5,5 до 17% общего бюджета больниц 181.

Зарубежный опыт изучения проблемы побочного действия лекарств свидетельствует о том, что многие лекарственные осложнения являются следствием медицинских ошибок.

Современное состояние проблемы медицинских ошибок

Неблагоприятные побочные реакции лекарственных препаратов вследствие нерационального применения и врачебных ошибок — это только один из наиболее часто встречающихся видов медицинских ошибок. К медицинским ошибкам относят также:

• неправильную постановку диагноза, приведшую к неверному выбору препарата для лечения
• неиспользование предписанного диагностического обследования;
• неверную интерпретацию результатов обследования;
• непринятие мер после получения результатов, отклоняющихся от нормы;
• использование неисправного медицинского оборудования;
• осложнения при переливании крови;
• невыполнение других медицинских предписаний.

Проблема медицинских ошибок не нова, однако в прошлом на нее не обращали должного внимания. Первые работы, посвященные описанию и изучению проблемы медицинских ошибок, стали появляться в 90-е гг. [9]. Одно из первых значимых исследований этого вопроса было организовано в США Агентством по исследованиям и качеству в здравоохранении и проведено Институтом медицины [10].

По завершении данного исследования в ноябре 1999 г. был составлен отчет, озаглавленный: «Человеку свойственно ошибаться: повышение безопасности в здравоохранении» [11]. В отчете отмечалось, что в результате медицинских ошибок в больницах США ежегодно умирает от 44 000 до 98 000 человек. Это больше, чем смертность в результате автомобильных аварий (43 458), рака молочной железы (42297) или СПИДа (16516).

Согласно полученным данным, только от ошибок, связанных с неправильным применением лекарств, ежегодно погибает 7000 человек; это на 16% больше, чем смертность в результате производственного травматизма [11].

С медицинскими ошибками связаны огромные финансовые издержки. В отчете Института медицины отмечается, что медицинские ошибки обходятся США примерно в 37,7 млрд. долл. в год, причем из них около 17 млрд. долл. связаны с расходами, которые можно было предотвратить. Приблизительно половины этих средств расходуется на лечение последствий предотвратимых медицинских ошибок [11].

Реакция на полученные Институтом медицины данные последовала со стороны руководства страны на самом высоком уровне уже в декабре 1999 г. Президент США Билл Клинтон Исполнительным распоряжением создал Межведомственную рабочую группу по координации качества в здравоохранении и потребовал от нее представить ему в течение 60 дней рекомендации, направленные на повышение степени безопасности больных. Разработанные Президентской комиссией рекомендации были выпущены Белым Домом 22 февраля 2000 г. [12].

Вслед за этим многие страны, включая Канаду, Нидерланды, Новую Зеландию, Швецию и другие, начали специальные национальные программы по исследованию качества оказания медицинской помощи и безопасности пациентов.

Департамент здравоохранения Великобритании в докладе за 2000 г. отметил, что неблагоприятные последствия медицинских вмешательств составили 850 тыс. случаев и явились причиной 10% всех госпитализаций [7].

Исследование качества медицинской помощи в Австралии в 1995 г. показало, что неблагоприятные побочные эффекты имели место у 16,6% госпитализированных больных [13].

Учитывая глобальный характер проблемы медицинских ошибок. Исполнительный комитет Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ) в январе 2002 г. рассмотрел специальную резолюцию «Качество здравоохранения и безопасность больных» и утвердил Стратегию по повышению безопасности больных, в которой наметил основные меры по улучшению качества оказания медицинской помощи населению [14].

В резолюции Исполнительного комитета ВОЗ отмечается, что, «несмотря на возрастающий интерес к проблеме безопасности больных, в мире еще нет осознания чрезвычайной важности проблемы неблагоприятных побочных реакций». В основном это связано с недостаточностью специальных исследований и фактических данных поданному вопросу.

ВОЗ призывает страны к более активному международному сотрудничеству в этой области.

Ошибки врачей при фармакотерапии

Проблема медицинских ошибок вообще и врачебных ошибок при лекарственной терапии в частности до настоящего времени в России практически не изучалась. Медицинские работники и руководители лечебно-профилактических учреждений стараются избегать обсуждения данной темы; она редко находит отражение на страницах медицинской печати. Между тем, врядли будет преувеличением сказать, что эта проблема актуальна и для нашей страны.

К числу врачебных ошибок, как составляющей медицинских ошибок относят все случаи, связанные с использованием лекарственных препаратов с нарушениями инструкции по медицинскому применению [15].

По данным Classen et аl. [1], полученным при активном мониторинге использования лекарств в стационаре, среди типов врачебных ошибок в медицинской практике лидирующими являются ошибки выбора врачом лекарственного препарата и его дозы. Такого типа ошибки составили 56%. Второе место заняли врачебные ошибки, связанные с некорректным изменением дозы и длительностью применения лекарственных средств — 34%. Наделю неблагоприятных побочных эффектов из-за ошибок, допущенных средним медицинским персоналом и фармацевтическими работниками больничной аптеки, приходилось 10% неблагоприятных побочных эффектов.

Неблагоприятные побочные реакции, возникающие в результате врачебных ошибок, являются потенциально предотвратимыми, поскольку их можно избежать при рациональном использовании лекарственных средств.

Основу профилактики неблагоприятных побочных эффектов лекарственных препаратов, в том числе связанных с врачебными ошибками, составляет их выявление, последующий анализ и разработка предложений по решению проблемы. Решения указанных задач возложено на организованные в большинстве стран мира специальные службы контроля безопасности лекарств (фармаконадзора).

Службы контроля безопасности лекарств.

После «талидомидовой трагедии» в 60-е гг. в разных странах стали создаваться специальные службы фармаконадзора с целью выявления и профилактики осложнений лекарственной терапии. Основу этих служб составляли национальные центры по изучению побочного действия лекарств. В 1969 г. в Советском Союзе был организован Всесоюзный центр по изучению побочного действия лекарств Минздрава СССР, выполняющий весьма важные функции по выявлению, анализу и систематизации сообщений о побочных реакциях, подготовке предложений для Минздрава СССР об ограничении или запрещении применения отдельных препаратов, а также по предоставлению медицинским и фармацевтическим работникам информации по вопросам безопасности лекарственных средств и профилактики возникновения лекарственных осложнений.

После распада СССР в течение 6 лет в России не было национального центра по контролю безопасности лекарств. Часть функций центра в течение указанного времени выполнял Фонд по изучению эффективности и безопасности лекарств, организованный на базе кафедры общей и клинической фармакологии Российского Университета дружбы народов, основным научным направлением которой является изучение вопросов безопасности лекарств и их рационального применения.

В 1997 г., благодаря усилиям сотрудников кафедры общей и клинической фармакологии РУДН, Минздрав России создал на ее базе Федеральный центр по изучению побочных действий лекарств. Центр организовал и возглавил работу по созданию в России службы фармаконадзора, основными задачами которой являются выявление неблагоприятных побочных реакций, разработка предложений по их профилактике и обеспечение медицинской общественности соответствующей информацией [16].

За короткий срок на территории Российской Федерации было создано несколько региональных центров по изучению побочных действий лекарств. Эти центры являются первичным звеном в процессе сбора и оценки сообщений о побочных реакциях лекарств, а также распространения информации о возможных осложнениях лекарственной терапии. В настоящее время в различных регионах России действует 29 таких центров.

Работа Федерального центра получила высокую оценку Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ) и в конце 1997 г. Россия была принята в качестве полноправного члена в Программу ВОЗ по международному мониторингу лекарств.

В результате последующей реорганизации с 1999 г. функции Федерального центра выполняет отдел токсикологии и изучения побочных действий лекарств Института доклинической и клинической экспертизы лекарств Научного центра экспертизы и государственного контроля лекарственных средств Минздрава РФ.

Юридические основы контроля безопасности лекарств в нашей стране были заложены в «Законе о лекарственных средствах», принятом в 1998 г. В ст. 41 Закона указывается, что «субъекты обращения лекарственных средств обязаны сообщать федеральному органу исполнительной власти в сфере здравоохранения, органам исполнительной власти субъектов Российской Федерации в сфере здравоохранения, федеральному органу контроля качества лекарственных средств и территориальным органам контроля качества лекарственных средств обо всех случаях побочных действий и об особенностях взаимодействия лекарств с другими лекарственными препаратами, которые не соответствуют сведениям о лекарственных средствах, содержащимся в инструкциях по их применению».

Сообщения, поступающие в виде заполненных индивидуальных карт учета НПР, подвергаются всестороннему анализу и заносятся в специальную базу данных [17].

Результаты анализа сообщений о НПР в России

С целью выяснения роли врачебных ошибок в возникновении неблагоприятных побочных реакций был проведен анализ спонтанных сообщений, поступивших в Центр за 1997-2000 гг.

В результате анализа 565 сообщений было установлено, что на долю сведений о лекарственных осложнениях вследствие врачебных ошибок приходилось 27,4%.

Выявлены следующие типы врачебных ошибок (рис. 1):

• непереносимость лекарственного препарата в прошлом;
• неоправданный выбор лекарственного средства, в том числе в результате их назначения при наличии противопоказаний к применению;
• ошибки дозирования препарата, включающие передозировку в случае назначения одного и того же препарата под разными названиями, либо превышения суточной дозы в условиях монотерапии;
• одновременное применение двух и более препаратов одной группы;
• одновременное применение двух и более препаратов разных групп без учета их взаимодействия.

Рисунок 1. Распределение сообщений по группам в зависимости от типа врачебных ошибок

Неоправданный выбор лекарственных средств, связанный с игнорированием противопоказаний к применению, — второй по частоте тип врачебных ошибок.

Меньшая часть ошибок-связана с передозировкоП при назначении одного и того же препарата под разными фирменными наименованиями.

Максимальное число ошибок (73,6%) былодопуще но врачами при комбинированной терапии. Это подтверждают данные литературы, согласно которым риск лекарственных осложнений возрастает пропорционально увеличению числа одновременно назначаемых препаратов. Например, при одновременном применении 2-4 лекарств риск развития побочных реакций увеличивается до 4%, 15-20 лекарственных препаратов — до 54% [18].

Анализ сообщений в данном исследовании показал, что 20% из них содержали сведения о том, что больные получали 12 лекарственных препаратов одномоментно, 40,9% — 8 лекарственных средств.

В условиях монотерапии чаще всего причиной возникновения неблагоприятных побочных эффектов в результате ошибок врачей были противомикробные (в основном антибиотики разных групп), нестероидные противовоспалительные, сердечно-сосудистые и местно-анестезирующие лекарственные средства.

Наиболее частыми нерациональными комбинациями лекарственных средств являлись:

• применение двух и более нестероидных противовоспалительных средств на фоне гастрита и язвенной болезни, что приводило к обострению хронической патологии и/или развитию желудочно-кишечных кровотечений;
• комбинации антибиотиков группы аминогликозидов и других нефротоксических средств (например, цефалоспоринов) с развитием острой почечной недостаточности;
• назначение комбинации ЛС, обладающих раздражающим действием на слизистую желудочно-кишечного тракта (например, аспирина, агапурина и эскузана);
• использование комбинации препаратов, способных вызывать агранулоцитоз (например, левомицетин и фенилбутазон).

Из числа спонтанных сообщений с информацией о развитии неблагоприятных побочных реакций вследствие ошибок врачей 78,7% составили сообщения о серьезных лекарственных осложнениях, из которых 4,2% закончились летально.

Сравнительный анализ числа серьезных побочных реакций, возникших в связи с врачебными ошибками, и в остальных случаях (в которых ошибок врачей не было) выявил большую встречаемость их в прецедентах несоблюдения рекомендаций инструкций по медицинскому использованию лекарств (рис. 2).

Рисунок 2. Распределение сообщений о серьезных побочных реакциях лекарств, возникших в результате врачебных ошибок и в других случаях

К категории серьезных неблагоприятных реакций, согласно принятой ВОЗ терминологии, относятся реакции, которые приводят к летальным исходам, представляют угрозу для жизни, приводят к госпитализации больных или удлиняют ее сроки, тератогенные и канцерогенные эффекты лекарственных средств.

Выявленные серьезные лекарственные осложнения вследствие ошибок врачей клинически проявлялись:

• аллергическими реакциями (22,4% числа врачебных ошибок), включавшими анафилактические шоки, синдромы Стивенса-Джонсона и Лайелла, отеки Квинке, бронхоспазмы и различные виды сыпи;
• сердечно-сосудистыми реакциями (12,0% от чиcла сообщений с врачебными ошибками) в виде коллапса, преходящей ишемии и инфаркта миокарда, аритмий, асистолий, изменений артериального давления, тромбофлебитов, и острого отека мозга;
• нарушениями деятельности ЦНС (2,7% числа сообщений с ошибками врачей) — судороги, галлюцинации, острый психоз, дискоординация движений;
• поражениями желудочно-кишечного тракта (7,7% числа сообщений с врачебными ошибками) в виде обострения хронического гастрита, желудочно-кишечных кровотечений, обострений язвенной болезни желудка, и профузной диареи;
• нарушениями системы кроветворения и гемостаза (7,1% числа сообщений с ошибками врачей): геморрагический синдром, гипохромная анемия и внутренние кровотечения, панцитопения и агранулоцитоз, гипохромная анемия;
• поражениями почек (2,2% числа сообщений с врачебными ошибками) в виде острой почечной недостаточности;
• снижением слуха и остроты зрения (1,1 и 0,6% случаев количества сообщений с ошибками врачей соответственно);
• поражениями печени (4,4% числа сообщений с врачебными ошибками), проявлявшимися гепатотоксическими реакциями и гепатитами;
• прочими осложнениями (18,6% случаев количества сообщений с ошибками врачей), например маточными кровотечениями, некрозом слизистой ротовой полости, синдромом Рея, иммуноденрессантными реакциями, которые явились причиной развития сепсиса, рецидивирующего фурункулеза и абсцесса корня языка и др.

Среди лекарств, вызвавших анафилактический шок. были препараты разных групп, однако на долю местно-анестезирующих средств приходилось большее число сообщений, затем следовали антибактериальные, НПВС и комбинированные препараты.

Обращает на себя внимание нерациональное использование антибиотиков и прежде всего аминогликозидной группы (гентамицина, канамицина, амикацина), которые применялись у больных с наличием противопоказаний, без учета неблагоприятных последствий взаимодействия. В результате у больных развивались острая почечная недостаточность и нефриты.

Приведем некоторые клинические примеры врачебных ошибок.

Случай 1. Больная Ш., 71 года, находясь в стационаре с диагнозом «пневмония», получала комбинированную лекарственную терапию, включающую гентамицин в разовой дозе 80 мг 3 раза в сутки по поводу пневмонии, эуфиллин по 200 мг трижды в сутки, фуросемид по 40 мг в день для коррекции артериального давления (страдает гипертонической болезнью). Через 10 дней после начала терапии развилась острая почечная недостаточность с летальным исходом. В анамнезе — хронический пиелонефрит, гипертоническая болезнь.

В данном случае имеет место врачебная ошибка, так как не был принят во внимание факт повышения нефротоксичности гентамицина при одновременном применении этого препарата с фуросемидом у больной с факторами риска — старческий возраст и хронический пиелонефрит в анамнезе. Информация о взаимодействии препаратов содержится в соответствующих разделах инструкции по их применению.

Случай 2. Больному С., 57 лет, в плановом порядке была проведена эндоскопическая холецистэктомия. В послеоперационном периоде назначена комбинированная лекарственная терапия, включающая: гепарин по 5000 ЕД 4 раза в сутки, фраксипарин (надропарин кальций) по 300 ЕД один раз в сутки подкожно, ципрофлоксацин по 200 мг дважды в сутки, цефантрал (цефотаксим) по 1 г 2 раза в сутки, рибоксин (инозин) по 10 мг 3 раза в день внутривенно. Спустя двое суток состояние больного осложнилось кровотечением из ложа желчного пузыря (тромбоциты — 68 х 109/л, время свертывания цельной крови — 44 мин). Проведена релапаротомия. После операции больной находился в коме в течение недели с признаками прогрессирующей пневмонии и отека мозга. Смерть наступила спустя 15 сут после проведенной плановой операции. Из анамнеза известно, что 6 лет назад пациенту была произведена операция по поводу сложного порока сердца и в течение последних 6 лет он постоянно получал терапию антикоагулянтом непрямого действия — фенилином (фениндоин) по 0,03 2 раза в сутки.

В данном случае возникшее у больного кровотечение с последующим летальным исходом могло быть результатом того, что не было принято во внимание несколько факторов риска развития кровотечения:

• не учтен прием пациентом в течение длительного времени антикоагулянтного препарата длительного действия, способного вызывать кровотечение; на фоне терапии фенилином больному в послеоперационном периоде назначена терапия прямыми антикоагулянтами гепарином и фраксипарином;
• не учтено, что все цефалоспорины могут вызывать гипопрoтромбинемию за счет влияния на протромбиновое время и торможения синтеза витамина К, что может приводить к кровотечениям и кровоизлияниям. Именно с этим связаны рекомендации проводить определение протромбинового времени у больных, получающих препараты данной группы, и назначать витамин К для коррекции гипопротромбинемии. Пожилые и ослабленные пациенты, а также больные с дефицитом витамина К составляют особую группу риска;
• не учтено взаимодействие цефотаксима с гепарином. В результате одновременное применение нескольких препаратов, влияющих на свертывающую систему крови, привело к фатальному исходу.

Случай 3. Ребенку 2-месячного возраста назначен фуразолидон (по 1/4 таблетки — доза не указана — 3 раза в день) для лечения дисбактериоза, который, как отмечал педиатр, проявлялся жидким стулом (без патологических примесей). Через 5 дней от начала лечения препаратом у ребенка выявлены желтушность кожных покровов, повышение уровня ферментов печени.

Ребенок поступил в стационар для исключения врожденного гепатита. При УЗИ обнаружено увеличение печени (в динамике +1 см; +1,5 см; +2 см). Эхоструктура однородна. Показатели функции печени: в 2 раза повышение содержания АЛТ, диспротеинемия, билирубин — 25,1 мкмоль/л (за счет непрямого билирубина).

Из анамнеза известно, что в течение 1 мес после рождения у ребенка отмечалась желтушность кожных покровов, ему были назначены активированный уголь и сульфат магния перорально. Затем в связи с появлением жидкого стула участковый врач назначил фуразолидон для коррекции кишечных нарушений.

В результате отмены препарата и проведенного лечения липоевой кислотой, витамином Е, сорбитом, димедролом состояние ребенка нормализовалось, и показатели функции печени пришли к норме. Диагноз врожденного гепатита был отвергнут.

Анализ данного случая позволяет предположить, что поражение печени было вызвано фуразолидоном. В пользу лекарственного происхождения осложнения свидетельствовали улучшение состояния и регресс симптомов после отмены препарата. Известно, что фуразолидон является высокотоксичным препаратом, способным поражать многие органы, в том числе и печень. Обращает на себя внимание то, что препарат назначен для лечения дисбактериоза — заболевания, которого нег в перечне показаний к назначению фуразолидона.

У ребенка появился жидкий стул без патологических примесей. Нельзя исключить, что причиной его возникновения был сульфат магния, который обладает слабительными свойствами. Остается неясным, на каком основании поставлен диагноз «дисбактериоз» и почему для его коррекции выбран фуразолидон.

В данном случае не было учтено и то, что фуразолидон не рекомендуется применять у детей до 1 месяца из-за риска развития гемолитической анемии вследствие недостаточного развития ферментных систем у таких детей.

И хотя препарат был назначен ребенку двух месяцев, нельзя исключить наличия у него ферментной недостаточности, так как у больного отмечались признаки отягощенного анамнеза, что могло способствовать развитию данного осложнения.

Таким образом, результаты проведенного исследования свидетельствуютотом, что проблема НПР в результате ошибок врачей весьма актуальна для практического здравоохранения России. Примерно треть всех лекарственных осложнений можно считать ятрогенными, причем большинство из них является серьезными, требующими госпитализации или ее продления, приводящими к стойкой потере или снижению трудоспособности (инвалидности), представляющие угрозу для жизни и даже приведшие к смерти больных.

Если учесть тот факт, что сообщаемость о случаях возникновения НПРв нашей стране чрезвычайно мала и значительно уступает таковой в странах с развитой системой контроля безопасности лекарств (число сообщений на численность населения), то правомерно предположить, что мы имеем гораздо большее количество лекарственных осложнений, в том числе и связанных с ошибками врачей.

Основные направления в решении проблемы профилактики осложнений лекарственной терапии, связанных с врачебными ошибками

Анализ специальных исследований, посвященных вопросу изучения медицинских ошибок вообще и ошибок врачей в назначении лекарственных средств в частности, свидетельствует о том, что в их основе лежат недостатки системы подготовки и усовершенствования медицинских кадров в области фармакотерапии, несвоевременное и недостаточное предоставление медицинским и фармацевтическим работникам необходимой информации о возможных неблагоприятных побочных эффектах медикаментов, а также недостатки в организации и функционировании систем контроля безопасности лекарств [14, 15, 19].

Результаты проведенной нами работы позволяют предположить, что в основном те же причины определяют осложнения фармакотерапии и в нашей стране.

Для решения проблемы осложнений фармакотерапии вследствие врачебных ошибок нам представляется целесообразным предложить следующие три основные направления:

1. Совершенствование преподавания фармакологии и клинической фармакологии в медицинских институтах (академиях, университетах) и институтах (академиях) усовершенствования врачей. При этом необходимо не только совершенствование соответствующих программ, но и методических приемов обучения. Студент и врач должны не только получить определенные знания. но и научиться ориентироваться в огромном числе поступающих на фармацевтический рыноклекарственных препаратов с тем, чтобы уметь рационально выбрать и грамотно назначать лекарство конкре гному больному.

2. Предоставление медицинским и фармацевтическим работникам здравоохранения объективной независимой информации о возможных неблагоприятных реакциях на лекарственные средства, включая сведения о взаимодействии лекарств друг с другом и с биологически активными веществами.

3. Совершенствование системы контроля безопасности лекарств как на федеральном и региональном уровнях, так и непосредственно влечебно-профилактических учреждениях. При этом весьма важным является наряду с использованием метода спонтанных сообщений внедрение в практику таких современных методов выявления неблагоприятных побочных эффектов лекарственных средств, как активный мониторинг, анализ реестров и баз данных, содержащих сведения о заболеваемости и смертности, анализ зависимости осложнений фармакотерапии от потребления лекарств.

В заключение необходимо отметить, что в изучении ятрогенных осложнений лекарственной терапии и их профилактике ведущую роль должны играть медицинские и фармацевтические работники практического здравоохранения. Ни в коем случае нельзя «загонять» проблему ошибок при фармакотерапии вглубь и прятать ее.

Практика и отдельные исследования показали, что именно боязнь обвинения в некомпетентности и возможного наказания больше всего препятствуют активному участию в этой работе большинства специалистов [20]. В связи с этим на всех уровнях системы здравоохранения должна быть создана деловая доброжелательная атмосфера экспертизы сообщений об осложнениях лекарственной терапии с целью выявления наиболее типичных ошибок, причин их возникновения и разработки мер их предотвращения, а не с целью наказания за прошлые ошибки.

Участие врачей, медицинских сестер, провизоров и фармацевтов в этой работе является их гражданским и профессиональным долгом и в конечном итоге может спасти жизнь и сохранить здоровье тысячам людей. Не случайно в «Этическом кодексе врача», одобренном на II Пироговском съезде, сказано, что сообщение о побочных действиях лекарств является профессиональным долгом медицинского работника.

Abstract

The problem of adverse drug events is very actual problem I at present. Its prevalence causes deep concernment in practitioners and patients. The popularization of spontaneous messages method is the first attempt in this course. Besides that it is impossible to solve the problem of medical mistakes without medical society involvement. That is why this problem requires a big attention and the specialist’s employment. One of the main factors is the practitioner’s activity in the accounts of adverse drug effects and medical mistakes. Only such information might be the base of recommendations for medical workers and can prevent ialrogenic drug complications.

Литература:

1. Quality of Health Care in America Committee. The Institute of Medicine Report on Medical Errors: Misunderstanding Can Do Harm. Med. Gen. Med., September 19, 2000.
2. Seeger J.D., Kong S.X., Schumock G. T. Characteristics associated with ability to prevent adverse-drug reactions in hospitalized patients. Pharmacotherapy, 1998, Nov-Dec, 18(6), 1284-1289.
3. Johnson J.A., Bootman J.L. Drug-related morbidity and mortality. A cost-of-illness model // J. Arch. Intern. Med., 1995, Oct. 9; 155 (18), 1949-1956.
4. Imbs J.L., Pouyanne P., Haramburu F. et al. Jatrogenic medication: estimation of its prevalence in French public hospitals. Regional Centers ol Pharmacuvigiaincc. Therapie 1999; 54 (1), 21-27.
5. Muehlberger N., Schneeweis S., Hasford J. ADRs Monitoringt Pharmacoepidemiology and drug safety, 1997, 6, Suppl.3, 71-77.
6. Pirmohamed U., Breskenridge A.M., Kiteringham N.R. et al. Adverse drug reactions. BMJ, 1998, 316, 1295-1298.
7. UK Department of Health. An organization with a memory. 2000, December.
8. Moore N.D., Lecaintre D., Noblet C. et al. Frequency and cost of serious adverse drug reactions in a department of general medicine. Br. J. Clin. Pharmacol. 1998, 45 (3), 301-308.
9. Leape L., Brennan Т., Laird N. etal. The nature of adverse events in hospitalized patients: Results of the Harvard Medical Practice Study. New Engl. // J. Med., 1991, 324, 377-384.
10. Billings С. Incident reporting systems in medicine and experience with the aviation safety reporting systems. A Tale of Two Stories: (contrasting Views of Patient Safety. National Patient Safety Foundation, American Medical Association, Chicago Illinois, 1998.
11. Olsen P.M., Lorentzen H., Thomsen K., Fogtmann A. Medication errors in a pediatric department. Ugeskr. Laeger. 1997, Apr 14, 159 (16), 2392-2395.
12. Adverse Drug Events. Substantial problem but magnitude uncertain. US General Accounting Office. 2000, February, 1-12.
13. Wllson R., Runciman W., Gibberd R. et al. The quality in Australian health care study. Med. J. Aust., 1995, 163, 458-471.
14. Quality of Care Patient Safety. WHO, 2002, Resolution EB, 109, 16.
15. Thomas P., Lombardi D. Closing the Loop — Implementing Quality Improvement Processes and Advances in Technology to Decrease Medication Errors. FASHP.
16. Астахова A.B., Лепахин В.К. Проблемы безопасности лекарственных средств в России // Фармацевтический мир, 1997, №2, 10-12.
17. V Российский национальный конгресс «Человек и лекарство» // Безопасность лекарств. 1998, № 2, с. 14-15.
18. Истратов С.Ю., Брайцева Е.В., Вартанян И.Р. Взаимодействие лекарственных средств // Новая аптека, 2000, № 9, с. 34-38.
19. Vincent С., Knox E. Clinical risk modification, quality, and patient safety: interrelationships, problems, and future potential. Best. Pract. Benchmarking. Healthc. 1997, Nov-Dec, 2(6), 221-226.
20. Williams D., Kelly A., Feely J. Drug interactions avoided a useful indicator of good prescribing practice. Br. J. Clin. Pharmacol. 2000, Apr. 49(4), 369-372.

Комментарии

(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)

АПФ — ангиотензинпревращающий фермент

ВААРТ — высокоактивная антиретровирусная терапия

ГИБП — генно-инженерные биологические препараты

ИБС — ишемическая болезнь сердца

КМП — кардиомиопатия

НПВС — нестероидные противовоспалительные средства

ПВТ — противовирусная терапия

ФВ — фракция выброса

ФНО — фактор некроза опухоли

ХСН — хроническая сердечная недостаточность

HCV — вирус гепатита С

Важная особенность современной лекарственной терапии состоит в стремлении врачей к доказательности или доказанности эффекта новых препаратов и на основании этого оценке их места среди ранее известных лекарственных средств того же типа или применяемых при тех же заболеваниях. Этим обусловлено применение плацебо в исследованиях новых лекарственных препаратов. В связи с этим можно вернуться к описаниям психотерапевтических эффектов лекарств Б.Е. Вотчалом, а также еще более ранним высказываниям учеников С.П. Боткина, по поводу того как одно и то же лекарство, предписанное их учителем, помогало больным, но в случае рекомендации его сотрудником было неэффективно у пациентов с той же патологией.

Еще большего внимания заслуживает опыт Г.А. Захарьина, который у больных с самой разнообразной патологией добивался благоприятного эффекта лечения, хотя, естественно, вылечивал не всех. Достаточно перечислить элементы подготовки к его консультации в описании С.С. Юдина, требования консультанта, которые должны были выполнить родственники [1]: приезд накануне ассистента, который предписал поставить кресло на площадке перед вторым этажом для отдыха профессора; требование обеспечить полную тишину во время консультации, для чего были даже остановлены часы с боем; отдельная комната с затемнением, где консультант в течение часа обдумывал диагноз и лечение. В этой комнате должны быть на столе конфеты определенной фирмы в коробке определенной формы и т. д. Хорошо известно, что в то время не были известны многие эффективные лекарства, которыми мы владеем сегодня, да к тому же и значительная часть современных болезней были неизвестны или при их естественном течении заканчивались благоприятно. Так, при лечении царя по поводу пневмонии Г.А. Захарьин потребовал перевода больного из душной спальни в проветриваемую комнату на верхнем этаже Зимнего дворца и назначил наперстянку (правда, предписал готовить ее в определенной аптеке в Москве, откуда ее ежедневно доставляли больному на поезде в Петербург). Результаты этого лечения были весьма благоприятными. В целом, чтобы учесть все пожелания и требования, нужно было сделать существенные усилия, эффект которых, очевидно, доносился и до больного. Общее впечатление: Г.А. Захарьин ставил перед больным психологические проблемы, решение которых было как бы привязано к решению проблем лечения. Все это не только в известной степени сопоставимо с эффектом плацебо, но и показывает значимость не только рациональной диагностики и терапии, но и поисков индивидуального психотерапевтического подхода, который определяется во многом личностью больного, иногда его семейными обстоятельствами, работой и т. д. Это было особенно важно у больных с патологией, протекавшей хронически. По существу значение этого факта неоднократно продемонстрировано в современную эпоху Евгением Ивановичем Чазовым в его книге «Медицина и власть» [2]. Е.И. Чазов к тому же показал возможности сочетания достижений современной медицинской науки с умелым психотерапевтическим воздействием, что позволяло добиться выдающихся успехов в терапии и имело подчас политическое значение.

Относительно эффекта плацебо представляется возможным, а может быть, интересным изучение соответствующих пациентов из группы плацебо с благоприятным эффектом, уточнение роли психогенного фактора в развитии проявлений болезни и умение его выявлять на основе психологических особенностей больных. С этой точки зрения полезной следует считать более частую оценку качества жизни в процессе лечения, так как это может дополнительно убедить больного в благоприятном эффекте лечения.

В ревматологии надежды на прогресс связывались с так называемыми коксибами (мовалис, целебрекс), которые представляют собой блокатор циклооксигеназы-2 и привлекли внимание благодаря их лучшей переносимости по сравнению с нестероидными противовоспалительными средствами (НПВС) в связи с меньшей выраженностью ульцерогенного эффекта. Однако последующие клинические исследования показали вероятную возможность некоторых коксибов вызывать неблагоприятные сердечно-сосудистые эффекты, в связи с чем рофекоксиб после сравнения с напроксеном был даже изъят из употребления, правда небесспорным решением экспертов Управления по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов США (голоса экспертов разделились фактически поровну «за» и «против» препарата), и решение об отзыве препарата приняла сама компания. Отдельные указания на неблагоприятные сердечно-сосудистые эффекты действительно были получены, однако они не касались всех препаратов этого класса, и в результате окончательная судьба препаратов осталась как бы нерешенной. По-видимому, в дальнейшем она в большей степени будет зависеть от их эффективности, которая в целом приблизительно соответствует известным НПВС, и от прогресса современной терапии.

Прогресс лекарственной терапии все в большей степени обусловливается применением генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП), которые уже используются в разных областях медицины, но прежде всего в ревматологии. Их значение подробно обсуждается в монографии Е.Л. Насонова [3], в которой наряду с успехами показана сложность оценки имеющихся данных. Развитие в этой области связывается с изучением цитокинов, их эффектов, а также разных типов лимфоцитов. Применение таких препаратов довольно быстро расширяется, что вызвано установлением роли отдельных цитокинов в патогенезе конкретных заболеваний.

Существует целый ряд ГИБП, эффекты которых важны, прежде всего, при ревматоидном артрите, но и при ряде других заболеваний.

В настоящее время проводятся клинические исследования при различных заболеваниях. Так, лебрикизумаб — моноклональное антитело IgG4 ингибирует интерлейкин (IL) 13. Последний участвует в образовании активного IL-4Rα/IL-3Rα1, который приводит при бронхиальной астме вместе c IgE к формированию гиперреактивности дыхательных путей и гипертрофии гладкомышечных волокон бронхов.

Другой препарат — адалимумаб — проходит исследование в качестве мягкого противовоспалительного средства при хронической форме ишемической болезни сердца (ИБС). Основанием для проведения такого исследования послужили результаты изучения розувастатина у больных с хронической формой ИБС при нормальных показателях липидного обмена и повышении содержания в крови С-реактивного белка, а также результаты применения противовоспалительного препарата колхицина (с благоприятным эффектом, но частыми побочными явлениями).

Из числа ГИБП наиболее известен инфликсимаб, который представляет собой химерные антитела, состоящие из части моноклональных антител к фактору некроза опухоли (ФНО) и фрагмента молекулы IgG. Установлено его благоприятное действие не только при ревматоидном артрите, но и в гастроэнтерологии при болезни Крона и язвенном колите. Наряду с несомненными успехами в применении ГИБП уже сейчас возникли и трудности и проблемы, связанные с недостатками представлений о патогенезе и роли отдельных патогенетических факторов.

Применение инфликсимаба при хронической сердечной недостаточности (ХСН) III—IV функционального класса в 2 крупных исследованиях (RENAISSANCE, США и RECOVER, Европа) в течение 1 года не увенчалось успехом: выживаемость больных не увеличилась (даже уменьшилась), хотя ранее показано наличие вялого воспалительного процесса у таких больных с повышением содержания ФНО. По-видимому, это может быть связано с различной ролью воспалительного процесса у разных больных.

Все это приближает нас к более глубокому пониманию патогенеза патологии с выделением субтипов ряда болезней. Однако на этом пути встречаются и неудачи, которые можно оценить должным образом лишь в крупных контролируемых исследованиях. Целесообразность выделения субтипов ХСН может в будущем изменить наши представления в этой области. Принятое в настоящее время подразделение ХСН на формы со сниженной и нормальной фракцией выброса (ФВ), по-видимому, нельзя считать последним словом.

При сердечной недостаточности у больных с дилатационной кардиомиопатией (КМП) или рефрактерными к лечению аритмиями следует иметь ввиду наряду с ишемической — атеросклеротической природой возможность миокардита аллергического — лекарственного, токсического — алкогольного и вирусного (наряду с вирусным-кардиопатическим), значение и частота которых остаются не вполне ясными, как и их лечение.

В связи с этим важнейшим аспектом современной клиники внутренних болезней является противовирусная терапия (ПВТ), которая имеет особое значение в гепатологии. При этом идет речь о хронических заболеваниях, при которых достоверно установлена вирусная природа (вирусы гепатита В, С), а ПВТ существенно изменяет течение, хотя не всегда гарантирует полное излечение. Существует более 20 генотипов вируса гепатита С (HCV). Наиболее распространенным в России является генотип 1b (вызванный им вирусный гепатит наиболее тяжело поддается лечению); затем по убыванию частоты следуют генотипы 3, 2 и 1a. Генотип HCV является одним из основных факторов, влияющих на длительность и успешность ПВТ, наряду со степенью фиброза, возрастом пациента, вирусной нагрузкой и полиморфизмом гена IL28В. Гепатит, вызванный HCV 1-го генотипа, лечится при применении двухкомпонентной терапии (пегилированный интерферон и рибавирин) в течение года, вызванный 2-м и 3-м генотипами — на протяжении 6 мес. Если эффективность лечения (стойкий вирусологический ответ) в случае инфицирования 2-м и 3-м генотипами составляет 76—82%, то при HCV 1-го генотипа — только 42—52% [4]. Четвертый генотип ведет себя как первый.

Разработка и внедрение в клиническую практику новой группы лекарственных препаратов прямого противовирусного действия (ингибиторов протеаз) привело к значительному улучшению результатов лечения гепатита, вызванного HCV 1-го генотипа. В настоящее время применяется (в том числе в России) 3 ингибитора протеаз: телапремир, боцепревир и семипревир. Действие телапревира в сочетании с пегилированным интерфероном и рибавирином при лечении гепатита, вызванного HCV 1-го генотипа, изучалось в клинических исследованиях EDVANCE, ILLUMINATE и REALIZE, боцепревира — в исследованиях SPRINE-2 и RESPOND-2. Во всех случаях, как у ранее не леченных пациентов, так и среди не ответивших на предшествующую терапию, зафиксировано значительное достоверное увеличение частоты стойкого вирусологического ответа до 69—87%; в ряде случаев возможно сокращения длительности терапии [4—6]. Таким образом, при терапии достаточно изученных вирусных гепатитов В и C подчас возникают трудности и она постоянно совершенствуется.

Важно, что клинические проявления инфекции HCV характеризуются часто внепеченочными признаками, в частности криоглобулинемией с сосудистыми расстройствами, а также поражением сердца. Известно тяжелое поражение сердца — миокардит при инфекции HCV, что более часто наблюдается в Японии [7]. В исследовании группы больных миокардитом в США частота развития инфекции HCV составляла 4,4%, что выше, чем в популяции США (1,8%). В биоптатах миокарда этих больных обнаружен геном HCV с одновременным повышением уровня антител в сыворотке крови. У отдельных больных отмечалось развитие значительной гипертрофии миокарда. Симптомы миокардита развивались в первые 3 нед заболевания. Состояние сердца возвращалось к нормальному при освобождении организма от вируса. Однако обобщающих конкретных данных о динамике патологии сердца с подтвержденным поражением сердца в результате инфицирования HCV в литературе мы не нашли.

Многочисленные исследования (как клинические, так и экспериментальные) позволяют считать весьма вероятной (некоторые считают достоверной) роль вирусов в развитии миокардитов и дилатационной КМП у большинства больных, однако вопрос о широком применении противовирусных средств при этой патологии остается нерешенным. Известен довольно широкий спектр вирусов (энтеровирусы, вирусы Коксаки и ECHO, вирус Эпштейна—Барр, цитомегаловирус, аденовирус, парвовирус, вирусы кори, герпеса, краснухи, полиомиелита, желтой лихорадки, HCV и др.), вызывающих эти поражения сердца у отдельных инфицированных больных. Чаще всего поражение сердца развивается в отсутствие других клинических признаков соответствующей инфекции, и миокардит признается (по крайней мере поначалу) идиопатическим. При этом во многих конкретных случаях обсуждается развитие миокардита в связи с приемом лекарственных препаратов и действием других факторов, включая алкоголь. Установлено включение генома вирусов в геном кардиомиоцитов. Это обнаруживают (правда, реже) и в контрольных исследованиях практически здоровых лиц.

Диагностика миокардита чаще всего основывалась на данных биопсии миокарда, при которой важным считается наличие в окружении небольших очагов некроза воспалительного инфильтрата, включающего лимфоциты, эозинофилы, макрофаги, у некоторых — гигантские клетки. Морфологические критерии подвергаются критике в связи с различиями интерпретации одних и тех же изменений разными исследователями, отсутствием прогностического значения, низкой чувствительностью. Необходимо при зондировании сделать по крайней мере 5 биопсий в разных отделах сердца. При исследовании эксплантированного сердца одна биопсия позволяла найти воспалительные изменения в 3—5%, 5 биопсий — в 20—30%, а 18 биопсий — более чем в 80% случаев.

При этом среди больных с дилатацией сердца, сердечной недостаточностью и диагнозом дилатационной КМП геном энтеровируса и вируса Коксаки в миокарде находили в 7—30%, а диагнозом миокардит — в 15—30% случаях [8]. Инфекция Коксаки подтверждена по результатам выделения культуры вируса с инокуляцией мышам и повторного выделения вируса. В настоящее время выявлены рецепторы к аденовирусу Коксаки — трансмембранные белки адгезии, которые играют роль во внедрении вируса и, возможно, связаны с активностью процесса [9].

Энтеровирусы, вирусы Коксаки и ECHO — это РНК-геномные вирусы, патогенные для человека, среди которых выделяют 23 типа вируса Коксаки А, 6 типов Коксаки В, 31 тип вирусов ECHO и 4 энтеровируса типов 68—71 [10]. Эти вирусы — частые обитатели кишечника здорового человека. Отмечают выраженный клинический полиморфизм энтеровирусных инфекций, включая герпангину, миалгию, менингит, экзантему и многие атипичные формы, в том числе инаппарантную форму, энцефалит, энцефаломиокардит новорожденных, геморрагический конъюнктивит, нефрит, панкреатит и др. Проводится симптоматическая терапия, противовирусное лечение не предусмотрено в связи с благоприятным течением этих инфекций. Следует иметь ввиду, что в защите против вирусов имеет значение врожденный иммунитет c активацией системы интерферона.

Возможно сопоставление описанной ситуации с патологией печени, при которой выявление вирусов гепатитов В и С и лечение современными противовирусными препаратами привело к уменьшению частоты формирования циррозов и рака печени. В кардиологической практике предполагают участие многих вирусов в развитии миокардита и КМП, причем ПВТ при большинстве из них фактически не проводится, и оценка элиминации вируса вызывает трудности. К тому же эти вирусы встречаются и у практически здоровых лиц.

В кардиологии тяжелые фульминантные, острые и подострые миокардиты сравнительно редки, вызываются различными вирусами, определение содержания которых в крови часто затруднено (по сути следует одновременно исключать несколько вирусных инфекций). Еще большие трудности вызывает оценка эффективности ПВТ, которая в острый период не проводится. Фактически мы даже не знаем, какие вирусы чаще всего вызывают поражения миокарда (в то же время известно уже несколько десятков энтеровирусов).

Представляют интерес поражения сердца при ВИЧ-инфекции и эффект ПВТ. Эти поражения встречаются достаточно часто и носят разнообразный характер: практически следует перечислить всю патологию сердца, описанную в руководствах по кардиологии, прежде всего дилатационной КМП, в которую включены и миокардиты, ранний быстро прогрессирующий коронарный атеросклероз. В настоящее время при этой инфекции представляется эффективной высокоактивная антиретровирусная терапия (ВААРТ) с применением 3 препаратов и более, включая ингибитор протеаз. До применения ВААРТ 25% молодых инфицированных больных умирали от хронической патологии сердца, а у 28% больных со СПИДом наблюдали тяжелую патологию сердца [11]. В эпоху ВААРТ частота развития морфологических нарушений и кардиомиопатий клинически резко сократилась, прежде всего у молодых людей.

Не вызывает сомнений значение иммунологических нарушений у больных миокардитом, у которых с помощью иммуногистохимических методов обнаруживают некоторые клеточные антигены Т-лимфоцитов и макрофагов, маркеры активности комплемента. При миокардите, как и при отторжении трансплантированного сердца, в крови находят повышение титра антимиокардиальных антител, что приближает к оценке активности процесса (отторжения сердца или миокардита). Контролируемое клиническое исследование эффекта глюкокортикостероидов, цитостатиков, циклоспорина при миокардите, подтвержденном результатами морфологического исследования (биопсия), не обнаружило увеличения выживаемости больных. Тем не менее клинический опыт во многих случаях миокардита подтверждает непосредственный терапевтический эффект (уменьшение сердечной недостаточности). Применение глюкокортикостероидов и цитостатиков позволит, возможно, отличать миокардит от КМП. При этом следует иметь ввиду, что в отсутствие эффекта стероида (что может быть оценено по его влиянию на ФВ) его отмена может быть осуществлена очень быстро (что недопустимо при длительной терапии). В плацебо-контролируемом исследовании TIMIC лечение преднизолоном и азатиоприном больных миокардитом, у которых доказано отсутствие вирусной инфекции, обнаружило увеличение ФВ и улучшение качества жизни [12]. Однако для оценки влияния на выживаемость авторы считают необходимым наблюдать большее число больных и более продолжительное время. Попытки ПВТ интерфероном (6 мЕ 3 раза в неделю) больных миокардитом предпринимались неоднократно, однако достаточного благоприятного опыта к настоящему времени не получено. По-видимому, незначительность такого опыта связана с необходимостью получения доказательства вирусного поражения миокарда при биопсии, а также поиска противовирусных препаратов для разных вирусов. Таким образом, проблема поражений миокарда требует решения в каждом конкретном случае вопроса о роли вирусов в их развитии и уточнения показаний к ПВТ с оценкой их эффективности.

Большой резонанс в 2014 г. вызвали достижения, представленные на Европейском конгрессе кардиологов в Барселоне. Прежде всего, это результаты крупного клинического исследования PARADIGMA, в котором у более 10 000 больных с ХСН и сниженной ФВ применялся препарат LCZ-696 по сравнению с эналаприлом в средней суточной дозе около 20 мг. LCZ-696 содержит в одной молекуле валсартан — блокатор рецепторов ангиотензина, и неприлизин — предшественник селективного ингибитора нейтральной пептидазы, участвующей в метаболизме натрийуретических пептидов с их накоплением в крови. На 3-м году исследование досрочно прекращено в связи с тем, что препарат LCZ-696 статистически высокодостоверно превзошел эналаприл в отношении влияния на выживаемость больных на 20%. Начиная с 2007 г., мы принимали участие в исследованиях ранних фаз этого препарата, в которых показаны его клинический эффект у больных с ХСН и низкой ФВ и хорошая переносимость, а также весьма благоприятные показатели фармакокинетики и установлена наиболее благоприятная суточная доза. Этот препарат превосходил первый ингибитор эндопептидазы омапатрилат, который в свою очередь существенно превосходил по эффективности ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ). Однако действие LCZ-696 оказалось сопряжено с повышенным риском развития ангионевротического отека, по-видимому, в связи с интенсивным разрушением брадикинина. Отличия механизма действия LCZ-696 от омапатрилата и полученный большой клинический опыт свидетельствуют о хорошем профиле безопасности. Препарат оказывает также отчетливый антигипертензивный эффект.

По существу результаты исследования PARADIGMA, показавшего преимущества нового подхода к лечению больных с ХСН, ставят вопрос о широкой замене новым препаратом ингибиторов АПФ, которые считаются в настоящее время средством первого ряда для лечения этих больных. По существу желательно исследование сочетания ингибиторов АПФ (которые более эффективны, чем блокаторы рецептора ангиотензина II) с неприлизином у больных с ХСН. Однако и переход с ингибиторов АПФ на новый препарат (который не получил еще своего названия) сопряжено с целым рядом клинических, экономических и других проблем, в решении которых заинтересовано множество больных, врачей, исследователей и фармкомпаний.

В другом исследовании SIGNIFY изучался препарат ивабрадин, который все шире применяется для урежения синусового ритма при сердечной недостаточности и ИБС. Ивабрадин является первым специфическим ингибитором If-каналов синоатриального узла, что вызывает снижение скорости медленной диастолической деполяризации без изменения максимального диастолического потенциала. Ивабрадин — первый препарат, действие которого направленно исключительно на снижение частоты сердечных сокращений при полном сохранении сократимости миокарда, атриовентрикулярной проводимости, реполяризации желудочков, а также артериального давления. Антиишемическая и антиангинальная эффективность ивабрадина подтверждены результатами 5 двойных слепых рандомизированных исследований (3 сравнительных с плацебо, 2 — с атенололом и амлодипином). В комбинации с β-блокатором ивабрадин обеспечивает дополнительную антиангинальную и антиишемическую эффективность, при высокой переносимости и безопасности такой комбинации. Ивабрадин продлевает жизнь пациентам с симптомами ХСН ишемического и неишемического генеза, синусовым ритмом — снижает риск смерти от сердечно-сосудистых осложнений, а также от ХСН и частоту госпитализаций по причине прогрессирования ХСН. В исследовании SIGNIFY ивабрадин назначался при хронической форме ИБС у больных без признаков обострения и нарушения сократительной функции миокарда. Результаты оказались менее благоприятными, чем выше приведенные данные в отношении продолжительности жизни и частоты развития клинически проявляющейся брадикардии. Результаты этого исследования в некоторой степени противоречат данным, полученным ранее, хотя исследователи нашли этому некоторые объяснения. В частности отмечено сравнительно частое применение ивабрадина с верапамилом и дилтиаземом, которые имеют некоторые общие особенности метаболизма с ивабрадином, влияющие на фармакокинетику и способные повлиять в конечном итоге и на эффективность. Очевидно, необходимы дальнейшие клинические исследования препарата, которые повлияют и на его распространение в клинической практике.

Большой прогресс в лечении происходит при некоторых орфанных болезнях, в частности при генетически обусловленных лизосомных болезнях накопления, таких как болезнь Фабри, мукополисахаридоз, которые чаще возникают у детей, доживающих иногда до взрослого возраста, а иногда начинают проявляться у взрослых. В основе этих болезней лежит внутриклеточный недостаток некоторых ферментов, что ведет к накоплению в тканях продуктов метаболизма с нарушением функции органов — чаще всего нервной системы, а также сердца, почек, печени и др. В настоящее время предложены соответствующие ферментные препараты для заместительной терапии, которые используются в клинике.

Так, при болезни Фабри в результате мутации гена лизосомальной гидролазы α-галактозидазы, А в миокарде, преимущественно в цитоплазме эндотелиальных клеток накапливаются гликосфинголипиды (церамида тригексозид). Описано более 160 мутаций, ассоциированных с развитием болезни Фабри. Своевременное начало ферментной терапии обеспечивает чаще всего благоприятный эффект. В нашей стране скрининг для ее выявления у взрослых не проводился, и частота возникновения у больных, страдающих сердечной, почечной недостаточностью, гипертрофией миокарда, не вполне ясными неврологическими синдромами, остается неизвестной, а очень дорогую терапию получают только те, у кого диагноз поставлен в детстве. В то же время на конгрессах кардиологов в Европе и США регулярно проводятся симпозиумы, касающиеся поражения сердца при болезни Фабри. В частности, представлены клинические наблюдения больных с предположительным диагнозом «гипертрофическая КМП», у которых при биопсии миокарда обнаружено накопление гликолипидов и диагностирована болезнь Фабри, по поводу которой начата соответствующая терапия рекомбинантной α-галактозидазой.

Важными представляются развитие клинической генетики, обращение внимания врачей на некоторые фенотипические признаки. Например, при болезни Фабри возможно выявление ангиокератом (которые иногда принимаются за пурпуру с последующим лечением преднизолоном), сенсоневральной глухоты, вегетативной дисфункции, поражения сердца, почек, легких, печени, поджелудочной железы, нервной системы. Но возможно изолированное поражение сердца со стенокардией, сердечной недостаточностью, пролапсом митрального клапана и прогрессирующей концентрической гипертрофией миокарда [13].

Таким образом, современная терапевтическая клиника включает ряд важных проблем, которые вызывают необходимость проведения научных исследований, связанных как с терапией, так и изучением патогенеза и клинических проявлений различной патологии.