Ошибки при копировании днк

Недавно ученые детально разобрались, каким образом мутации в гене BRCA1 приводят к развитию злокачественных опухолей. Причина в том, что из-за неправильной работы гена при копировании ДНК часто происходят ошибки. Эта научная работа была опубликована в журнале Molecular Cell, и ее результаты, как ожидается, помогут в разработке методов профилактики онкологических заболеваний у людей, являющихся носителями мутаций в гене BRCA1.

Как известно, каждый ген в хромосомах человека (за исключением половых хромосом у мужчин) представлен двумя копиями. Для развития злокачественных опухолей достаточно одной дефектной копии гена BRCA1, в то время как вторая поначалу может работать нормально. Даже в таких случаях репарация поврежденной ДНК нарушается, и со временем ошибки возникают и во втором гене BRCA1. В итоге клетке остается полагаться на остальные механизмы репарации, которые работают не так хорошо и допускают появление новых мутаций.

Доктор Жаннин Герхардт (Jeannine Gerhardt), старший автор исследования, отметила:

Мы идентифицировали первые этапы в развитии рака у людей, являющихся носителями наследственных мутаций в гене BRCA1.

Почему поломки в гене BRCA1 настолько критичны?

Ген BRCA1 (его сокращенное название происходит от английского словосочетания «breast cancer type 1») кодирует одноименный белок, который играет важную роль в репарации ДНК — он «ремонтирует» ее при двухцепочечных разрывах. Если человек наследует от родителей одну нормальную и одну дефектную копию этого гена, то белка в его организме производится примерно в два раза меньше.

Чтобы разобраться, почему нормальная копия гена BRCA1 впоследствии тоже мутирует, исследователи изучили репликацию ДНК в эмбриональных стволовых клетках человека, а также в клетках молочной железы, в которых один из этих генов был мутантным.

Эти клетки были подвергнуты действию химических веществ, имитирующих вредные воздействия окружающей среды. Было обнаружено, что, когда ДНК «расплетается» на две отдельные цепочки, и на каждой из них синтезируется новая (это явление происходит во время деления клетки и называется репликацией), синтез новых цепей останавливается на гене BRCA1, потому что в нем встречаются повторяющиеся последовательности ДНК. Ученые обнаружили, что ДНК в области гена BRCA1 является хрупкой, и поэтому в этом месте часто встречаются поломки.

Когда ученые проанализировали раковые клетки при раке молочной железы, связанном с наследственной мутацией в гене BRCA1, то обнаружили мутации в генах BRCA1 и BRCA2, в частности, делеции (выпадения участков генетического кода) и инсерции (вставки лишних последовательностей). Авторы работы предположили, что эти дефекты вызваны нарушением работы механизма под названием опосредованная микрогомологией и индуцированная разрывами репликация (MMBIR).

Доктор Мадхура Дешпанде (Madhura Deshpande), ведущий автор исследования, рассказывает:

В настоящее время мы заинтересованы поиском других, дополнительных механизмов репарации, которые сопровождаются ошибками и могут способствовать нестабильности генома, мутагенезу в этих клетках.

Также ученые пытаются выявить стрессовые факторы внешней среды, которые приводят к нарушениям репарации и дефектной репликации ДНК при раке молочной железы, связанном с наследственными мутациями в гене BRCA1.

Еще один вопрос в том, можно ли предотвратить поломки в генах и злокачественную трансформацию у женщин-носительниц наследственной мутации BRCA1 в целях профилактики рака молочной железы, и если можно, то какими способами. Например, сейчас ученые тестируют некоторые пищевые добавки. Возможно, в будущем удастся создать и специальные лекарственные препараты. Это стало бы отличной альтернативой профилактическому хирургическому удалению яичников и молочных желез.

Наследственный рак составляет около 10% злокачественных опухолей молочной железы, и в большей части случаев за его развитие ответственны мутации в генах BRCA1 и BRCA2. В настоящее время женщинам, являющимися носительницами этих мутаций, рекомендуется начинать скрининговые обследования в более молодом возрасте по сравнению с общей популяцией, и у них применяются дополнительные методы ранней диагностики, например, МРТ. В клиниках федеральной сети «Евроонко» можно проконсультироваться с одним из ведущих врачей-онкомаммологов, узнать о своих персональных рисках, о том, требуется ли в вашем случае консультация клинического генетика и анализы на наследственные мутации, связанные с онкозаболеваниями.

Источник: sciencedaily.com.

В январе 2021 года журнал «Nature Genetics» опубликовал статью, в которой говорилось, что идентичные близнецы далеко не всегда идентичны — генетические различия между ними могут быть весьма велики. Но прежде чем рассказывать, в чём тут дело, стоит напомнить, что такое близнецы вообще.

«Они как близнецы» — так мы говорим про очень похожих людей. На самом деле тут есть небольшая смысловая путаница. Близнецы — это дети или детёныши, одновременно рождённые одной матерью. Они могут быть однояйцовыми или разнояйцовыми. Только однояйцовые близнецы будут похожи друг на друга как две капли воды. То есть, если придерживаться биологической строгости, надо говорить «они как однояйцовые близнецы» — другое дело, что в обычной речи это будет звучать коряво.

Почему одни близнецы похожи друг на друга, а другие нет? Любой ребёнок развивается из оплодотворённого яйца (его называют зиготой, поэтому однояйцовых близнецов называют монозиготными, а разнояйцовых — дизиготными, тризиготными и т. д.). Мужская половая клетка — сперматозоид — сливается с женской половой клеткой — яйцеклеткой или просто яйцом. Генетический материал от отца и матери объединяется, и начинается развитие зародыша. Но бывает так, что оплодотворяются сразу несколько яйцеклеток — две, три и больше. Разбирать, почему так происходит, мы сейчас не будем. Скажем только, что у людей такое случается намного реже, чем у животных, — но всё же случается. Женщина рожает двойню или тройню разнояйцовых близнецов. Дети могут быть очень похожи друг на друга, а могут и не быть. Они могут быть разного пола, с разной группой крови, с глазами разного цвета и т. д. Но ведь гены у них от одних родителей. Почему же они не похожи друг на друга? Потому что разные половые клетки у одного и того же человека несут в себе разные варианты одних и тех же генов.

У одной и той же женщины одна яйцеклетка по вариантам генов не похожа на другую, так же как один сперматозоид не похож на другой у одного и того же мужчины. Так получается оттого, что яйцеклетки и сперматозоиды образуются в ходе особого клеточного деления, которое называется мейоз. Клетки-предшественники сперматозоидов и яйцеклеток несут в себе по 46 хромосом, как и любые другие клетки нашего тела. Эти 46 хромосом сложены из двух наборов: 23 материнских хромосом и 23 отцовских. То есть хромосома номер один в каждой клетке (кроме половых клеток) находится в двух копиях: в материнском варианте и в отцовском. Эти варианты называются гомологичными хромосомами. Так же двумя гомологичными хромосомами представлена хромосома номер два, номер три и т. д. Поэтому корректнее говорить, что в клетках человека не 46 хромосом, а 23 пары хромосом.

В гомологичных хромосомах находятся одни и те же гены в одной и той же последовательности. Но — важный момент — у этих генов разные варианты. Например, ген, кодирующий инсулин, сидит в 11-й хромосоме, но в материнской гомологичной хромосоме последовательность ДНК инсулинового гена может отличаться от последовательности ДНК инсулинового гена в отцовской гомологичной хромосоме. И эти отличия могут быть таковы, что отцовский вариант гена будет менее активен, чем материнский, или наоборот.

Перед делением клетки-предшественники яйцеклеток и сперматозоидов удваивают свои хромосомы — как это делают все клетки. У каждой хромосомы в гомологичной паре появляется копия. Исходная хромосома и её копия называются хроматидами, то есть каждая хромосома в каждой гомологичной паре состоит перед делением из двух хроматид. Удвоенные хромосомы выстраиваются посередине клетки (в экваториальной плоскости), и дальше специальные белковые нити начинают растаскивать их к клеточным полюсам. Но при мейозе к полюсам расходятся не копии-хроматиды одной и той же хромосомы, а отцовские и материнские гомологичные варианты. То есть если взять хромосому номер один, у которой перед делением есть две копии материнского варианта и две копии отцовского варианта, то к одному полюсу делящейся клетки уйдут обе материнские копии, а к другому полюсу — обе отцовские. Так же будет и со второй хромосомой, и с третьей, и со всеми остальными.

При этом у одного полюса делящейся клетки соберутся, к примеру, обе копии отцовского варианта первой хромосомы, обе копии материнского варианта второй, обе копии материнского варианта третьей — и так далее. А у другого полюса — наоборот: материнские копии первой хромосомы, отцовские копии второй, третьей и т. д. Клетка делится, и теперь у нас есть две клетки, в которых число хромосом стало вдвое меньше, хотя каждая из них пока ещё в двух копиях. Гомологичные хромосомы разошлись, каждая потеряла свою пару. Обе клетки делятся ещё раз, но теперь свою ДНК они не удваивают, и к полюсам расходятся хроматиды — заранее синтезированные копии хромосом. Всё это — то есть оба деления — и называется мейозом. В результате получаются четыре клетки, которые содержат по одной копии одного из гомологичных вариантов каждой хромосомы. Такой хромосомный набор называется гаплоидным, в отличие от диплоидного, когда каждая хромосома представлена двумя гомологичными.

Важно, что при делении клеток-предшественников, из которых получаются яйцеклетки и сперматозоиды, хромосомы в них расходятся по-разному. Например, у одной яйцеклетки есть отцовские варианты первой, второй, пятой, восьмой хромосомы, а третья, четвёртая, шестая и седьмая у неё материнские. У другой яйцеклетки первая — отцовская, а вторая — материнская, остальные ещё как-то распределены. Учитывая, что хромосом — 23, каждая в двух гомологичных вариантах, можно представить, сколько комбинаций может получиться в половых клетках. Смысл происходящего — перетасовать генетический материал, чтобы при оплодотворении получились новые комбинации генов. Эти новые комбинации могут быть более удачными для будущего потомства, а могут быть менее удачными. Если мы живём в изменяющемся мире, перетасовка генов повышает вероятность выживания.

Но вернёмся к нашим близнецам. Теперь мы видим, как половые клетки генетически отличаются друг от друга. И теперь должно быть понятно, почему при оплодотворении двух яйцеклеток двумя сперматозоидами близнецы будут разными. То есть они, конечно, будут в чём-то похожи, ведь у обоих будут гены родителей. Но комбинация генов у каждого всё равно окажется своей соб-ственной, непохожей на комбинацию генов у брата или сестры.

Откуда тогда берутся одинаковые близнецы? Они получаются из одной оплодотворённой яйцеклетки. После оплодотворения яйцеклетка начинает делиться, или, если говорить более точно, — дробиться. Дробление означает, что внутри изначальной большой яйцеклетки появляются множество более мелких. Большой объём яйцеклеточной цитоплазмы как бы нарезается на множество кусочков. В каждом кусочке, разумеется, есть полная копия генома — материнских и отцовских хромосом, объединённых при оплодотворении. В итоге в пределах яйцеклетки появляется клеточная масса, из которой начинает развиваться зародыш. (Для большей понятности мы опускаем здесь многие подробности процесса и сопутствующие термины.)

И вот иногда случается так, что в пределах одной яйцеклетки появляются две такие клеточные массы, которые решают, что обе они достойны дать начало зародышу. То есть всё начинается с одной оплодотворённой яйцеклетки, а не с двух разных, поэтому близнецов и называют однояйцовыми. И поэтому у обоих зародышей будут одинаковые варианты генов — ведь оба они произошли от одной оплодотворённой яйцеклетки. О том, почему так получается, есть много гипотез. Обычно считается, что появление однояйцовых близнецов зависит как от генетических факторов, так и от внегенетических. Факторы эти действуют на клетки, появляющиеся в результате дробления яйца, так, что у них слабеют межклеточные контакты. Из-за того, что контакты слабеют, клетки могут стать достаточно независимыми друг от друга, перестать слышать сигналы друг друга и сформировать две клеточные массы для зародышевого развития.

Однояйцовые близнецы могут быть нестандартными. Например, они порой оказываются разнополыми. Такое случается из-за хромосомных аномалий, когда клетки одного и другого зародыша почему-то получают разный набор половых хромосом. Разнополые однояйцовые близнецы — чрезвычайная редкость. Ещё может сложиться так, что готовая к оплодотворению яйцеклетка почему-то делится надвое. Возникают два идентичных яйца, которые оплодотворяются двумя разными сперматозоидами. Из двух таких яйцеклеток развиваются зародыши, которые формально однояйцовые — ведь опять же всё началось с одного яйца. Но от двух сперматозоидов они получили разные комбинации отцовских хромосом. В результате на свет появятся полуидентичные близнецы — такое развитие событий тоже бывает крайне редко.

И вот тут мы подходим к исследованию в «Nature Genetics», с которого начинали рассказ. На самом деле даже обычные однояйцовые близнецы отличаются друг от друга. Это необязательно видно по их внешности, но если изучить их гены, можно увидеть отличия. Дело в том, что белки, копирующие ДНК, делают случайные ошибки-мутации. Они неизбежны и обусловлены особенностями «копировального аппарата». Конечно, ошибок копирования мало, даже очень мало — иначе ни один живой организм не мог бы жить из-за мутаций. Тем не менее они есть. ДНК нужно копировать каждый раз, когда клетка делится. Теперь представим, сколько клеточных делений отделяет невидимую простым глазом оплодотворённую яйцеклетку от новорождённого младенца. Даже без точного подсчёта понятно, что много.

Сотрудники Университета Исландии и биофармацевтической компании deCODE genetics попытались оценить генетические отличия между однояйцовыми близнецами. Исследователи искали не вообще все мутации, которые формируются между оплодотворением и родами, а только те, которые возникают на самом раннем этапе развития. Оплодотворённая яйцеклетка какое-то время развивается, так сказать, в свободном состоянии, оставаясь не прикреплённой к материнскому организму. На этой стадии зародыш состоит из нескольких сотен клеток. Потом он имплантируется в стенку матки, и дальше некоторая часть его клеток начинает формировать тело плода. Цель работы была в том, чтобы узнать, сколько мутаций возникает в зародыше до имплантации в матку.

Как это можно узнать, не убивая зародыш? Исследователи анализировали геномы 381 пары однояйцовых близнецов, их родителей, их жён, мужей и детей. Во-первых, если мутация возникла уже после оплодотворения, то у родителей близнецов её не обнаружат. Во-вторых, поскольку мутации при копировании возникают случайным образом, то мутации одного близнеца будут отличаться от мутаций другого. В-третьих, если мутация появилась на самом раннем этапе развития, то она в организме будет очень и очень распространена — потому что все клетки тела появляются из горстки клеток, которые только-только имплантировались в матку. Очень раннюю мутацию можно найти, например, в клетках кожи и одновременно в клетках, из которых образуются сперматозоиды и яйцеклетки. Взять клетки кожи на анализ у человека легко, да и клетки мышц и жировой ткани, в общем, тоже. Но вот клетки-предшественники половых клеток взять уже очень непросто. Однако они нам и не нужны: если у человека есть ребёнок, мутации в половых клетках родителя достанутся ребёнку. И в-четвёртых, чтобы убедиться, что эта мутация ребёнку досталась именно от родителя из пары близнецов, нужно проанализировать геном второго родителя.

В итоге оказалось, что геномы обычных однояйцовых близнецов отличаются по ранним мутациям в среднем на 5,2%. Но это в среднем. У 15% такие отличия оказались выражены намного сильнее, чем у остальных. Например, среди участников исследования была пара, в которой у одного близнеца не было ни одной из ранних мутаций, имевшихся у второго. В 39 парах близнецов между ними было более сотни генетических отличий. В то же время у 38 пар никаких отличий из-за ранних мутаций не обнаружили. Как можно было ожидать, большинство мутаций происходили из-за ошибок копирования ДНК, хотя были и такие, которые возникли по другим причинам.

Эти результаты не просто сообщают нам нечто новое о генетике людей и об особенностях эмбрионального развития. Однояйцовые близнецы очень часто участвуют в исследованиях, посвящённых сравнению влияния генетических и внегенетических факторов на развитие человека. Особенно часто такие исследования связаны с мозгом, интеллектом, памятью, эмоциями и прочими когнитивными функциями. Мозг чрезвычайно пластичен и постоянно чему-то учится. И вот, к примеру, как понять, почему ребёнок плохо успевает в школе: он просто, что называется, генетически не предрасположен к хорошей учёбе или тут дело в среде? В действительности дело и в том, и в другом, а сам вопрос нужно ставить иначе: в какой степени та или иная черта обусловлена генетическим портретом, а в какой — влиянием среды. Под средой подразумевают и экологическую обстановку, и вредные привычки, и психологическое состояние, и многое-многое другое.

Понятно, какой бесценный материал представляют тут однояйцовые близнецы. Если гены у них идентичны, то различия между ними можно отнести на счёт среды: она влияет на гены и заставляет их быть более активными или менее активными, что, в свою очередь, сказывается на особенностях физиологии и психики. Сравнивая между собой однояйцовых близнецов, обычных братьев и сестёр и других людей, которые не приходятся друг другу родственниками, можно понять, где заканчивается генетическая обусловленность и где начинается влияние среды.

Теперь использовать однояйцовых близнецов в таких исследованиях нужно с оглядкой. У них придётся читать геном, чтобы уж точно быть уверенными, что те или иные различия между ними действительно происходят от разного влияния среды, а не от случайных копировальных мутаций на раннем этапе эмбрионального развития. Но будем оптимистами: дополнительный генетический контроль позволит лучше узнать функции отдельных генов и одновременно более корректно оценить взаимосвязь генов и среды в развитии человека.

Понятия «отцовский вариант хромосомы» или «материнский вариант хромосомы» означают, что ребёнок получил этот вариант от отца и от матери. Это не подразумевает наследования только по женской или мужской линии. Отцовский вариант первой хромосомы у самого отца мог появиться от бабушки. Единственная хромосома, которая действительно передаётся по мужской и только по мужской линии, — это Y-хромосома, одна из половых хромосом.

Поэтому термин «гомологичные хромосомы» более удачен. Кстати, кроме того, что они случайным образом расходятся при делении, они ещё, перед тем как разойтись, обмениваются друг с другом фрагментами самих себя. Отцовский вариант и материнский вариант сближаются и копируют друг в друга фрагменты ДНК-последовательности. Обмен кусками кода между гомологичными хромосомами называется кроссинговером, и он добавляет разнообразия в образующиеся при оплодотворении комбинации генов.

Когда из клеток-предшественников образуются сперматозоиды, то из одного предшественника действительно получаются четыре сперматозоида. С яйцеклетками всё иначе: из клетки-предшественника получается одна полноценная яйцеклетка и три так называемых направительных, или полярных, тельца. Это очень маленькие клетки, которые пожертвовали своей цитоплазмой в пользу яйцеклетки и не могут быть оплодотворены.

Чтобы разобраться, что такое генетическая мутация, вспомним, как устроены ДНК и гены.

ДНК (дезоксирибонуклеиновая кислота) — это длинная молекула, которую принято называть «двойной спиралью». Она хранит биологическую информацию, которая «записана» в виде генетического кода.

Ген — это основная «единица» наследственной информации. Он представляет собой кусочек ДНК.

Какова функция генов?

В части генов в виде кода записаны «рецепты» изготовления белков. Именно белки выполняют основные функции для поддержания жизнедеятельности организма: они отвечают за пищеварение, кровообращение, иммунитет, передачу информации между клетками.

Код представляет собой последовательность нуклеотидов.

В нашей ДНК есть четыре азотистых основания:

Основания одной цепи соединяются с основаниями другой цепи парами (аденин с тимином, цитозин с гуанином).

Какие способности передаются по наследству?

Если посмотреть на двойную спираль ДНК, то ее горизонтальные «ступени» будут парами оснований, а вертикальные боковые части — сахарами и фосфатами.

Чтобы изготовить белки по записанному в генах коду, специальные соединения — ферменты — «читают» и копируют код. В результате получаются длинные одноцепочечные молекулы — РНК (рибонуклеиновые кислоты), но это еще не белок. РНК лишь несут в себе информацию о первичной структуре белка, поэтому их называют матричными (сокращенно — мРНК). Эти молекулы покидают ядро клетки и ​​перемещаются в ее цитоплазму. Там специальные органы — рибосомы — считывают код мРНК и изготавливают по этому «рецепту» белок.

Что такое мутация?

Генетическая мутация — это любое изменение в нуклеотидной последовательности ДНК.

К основным типам мутаций относятся:

• транзиция — замена аденина на гуанин или замена тимина на цитозин;
• трансверсия — аденин или гуанин меняются местами с тимином или цитозином;
• делеция — потеря участка ДНК;
• инсерция — добавление участка ДНК;
• дупликация — удвоение участка ДНК;
• инверсия — изменение, при котором участок хромосомы поворачивается на 180°;
• транслокация — мутация, при которой хромосомы обмениваются фрагментами.

Мутации могут происходить по разным причинам.

Спонтанные генетические мутации

Они происходят на протяжении всей нашей жизни. Можно сказать, что это нормальное явление, которое случается в ходе разных процессов, например, при копировании ДНК.

Как правило, такие ошибки не грозят серьезными последствиями, потому что у нашего организма есть механизмы защиты.

Как связаны спортивные достижения и генетика

К ним относится, например, апоптоз — процесс программируемой гибели «испорченной» клетки, или репарация — починка нити ДНК. В этом случае ошибочный участок ДНК вырезается, а на его месте формируется новый.

Мутации, вызванные внешним влиянием

Мутации могут возникнуть под воздействием внешних неблагоприятных факторов, например, химических веществ, ионизирующего излучения или заражения вирусами.

Белки, которые отвечают за исправление ошибок, как правило, могут исправить испорченные цепи ДНК или привести одну хромосому в соответствие с другой. Но, если ошибки произошли на уровне генома или количества хромосом, защитные механизмы будут бессильны.

Наследственные генетические мутации

Такие мутации достаются человеку от родителей. Бывают случаи, когда генетическое нарушение передается из поколения в поколение (как, например, болезнь гемофилия), иногда мутации происходят в яйцеклетках и сперматозоидах и таким образом передаются ребенку.

Бывают случаи, когда мутации возникают на этапе формирования зиготы — клетки, которая образуется в результате оплодотворения. Как и в предыдущем случае, механизмы репарации с такими мутациями работают далеко не всегда, а ряд заболеваний и вовсе связан с нарушениями в процессе починки (например, пигментная ксеродерма — заболевание кожи, представляющее собой повышенную чувствительность к ультрафиолету).

Мутации: хорошие, плохие, нейтральные

Не все генетические мутации опасны. Важно понимать, что именно мутации объясняют генетические различия между видами. Изменения генов влекут за собой изменение характеристик организма, и в результате этого он может стать либо более, либо менее приспособленным к выживанию.

В ходе естественного отбора преимущество получают те живые существа, которые обладают более «полезным» набором характеристик, и тогда мутация закрепляется в популяции, становясь нормой.

«Хорошие» мутации

Ученым известно, что, например, у людей с определенным вариантом гена GPR75 риск ожирения снижен на 54%. А те, у кого есть хотя бы одна копия такого варианта гена, имеют более низкий индекс массы тела.

Мутации генов могут давать человеку и другие преимущества: так, мутировавший ген EPOR дал финскому лыжнику, трехкратному олимпийскому чемпиону Ээро Мянтюранта высокую чувствительность к эритропоэтину — гормону, который помогает нашим клеткам поддерживать оптимальный уровень кислорода и выводить углекислый газ. Это изменило и объем красных кровяных клеток в крови спортсмена, и объем кислорода, который эти клетки способны переносить. В результате Мянтюранта получил супервыносливость — его организм легко справлялся с повышенной потребностью в кислороде во время физических нагрузок.

«Плохие» мутации

Генетические мутации могут вызывать различные заболевания. Например, изменения гена DMD вызывают дистрофию Дюшенна — нервно-мышечное заболевание, которое проявляется у мужчин намного чаще, чем у женщин. А к серповидноклеточной анемии — нарушению в строении белка гемоглобина, который переносит кислород от легких к органам, — приводят мутации гена HBB. Хорея Гентингтона — тяжелое заболевание нервной системы — развивается из-за мутации в гене HTT.

Однако далеко не всегда генетическое заболевание связано с мутацией одного гена. Так, синдром Дауна возникает из-за изменения количества хромосом — в клетках пациентов с этой болезнью 47 хромосом вместо обычных 46.

Ряд заболеваний, таких как рак, диабет, расстройства аутического спектра, появляются из-за комбинации факторов. Пациенты могут иметь генетическую предрасположенность, но значительную роль играют и внешние факторы — неправильный образ жизни, неблагоприятная окружающая среда.

«Нейтральные» мутации

Нейтральные мутации, как следует из названия, не оказывают на здоровье человека ни положительного, ни отрицательного эффекта. Как правило, эти мутации затрагивают нуклеотидную последовательность ДНК, но не сказываются на строении белков.

Так происходит, потому что наш генетический код обладает так называемой избыточностью — это значит, что ряд аминокислот кодируется несколькими способами, чтобы случайные ошибки при копировании с меньшей вероятностью привели к нарушению функции или отсутствию кодируемого белка.

Бывает и так, что мутация гена все-таки меняет аминокислоту. Тем не менее, это не всегда приводит к нарушению функции белка.

Что делать, если генетический тест показал мутацию?

Во многих случаях наличие генетических нарушений не означает, что у человека непременно разовьется какое-то заболевание. Это значит лишь то, что пациент обладает генетическим вариантом, который чаще встречается у людей с этим заболеванием, и, вероятно, предрасположен к возникновению проблемы больше остальных.

Важнейшую роль в таких случаях играют внешние факторы: образ жизни, привычки, окружающая среда.

Ученые сходятся на том, что важными условиями сохранения здоровья являются:

● сбалансированное питание, богатое овощами и фруктами;
● регулярные занятия спортом;
● отказ от курения и алкоголя;
● достаточное количество сна.

Эти правила помогут значительно снизить риск развития таких распространенных заболеваний, как рак, проблемы с сердечно-сосудистой системой, диабет второго типа.

Генная терапия: шанс или фантастика?

В том случае, если у человека есть мутация, связанная с моногенным заболеванием (то есть таким, которое возникает из-за «поломки» всего лишь одного гена), то существует риск, что он передаст этот вариант гена своему ребенку. Кроме того, болезнь может проявиться и у самого обладателя «плохого» гена — в этом случае ему следует обратиться к специалистам. Как правило, генетические заболевания не лечатся, но врач сможет порекомендовать препараты или изменения образа жизни (например, диета), чтобы уменьшить проявления болезни.

Результаты Генетического теста Атлас подскажут персональные рекомендации по улучшению образа жизни, которые помогут минимизировать риск появления заболеваний. Используя эти знания, будет проще спланировать подходящий рацион, спортивные нагрузки и тренировки, профилактические обследования.

Мутации при раке

Тело человека состоит примерно из 37 триллионов клеток. Информация о строении и функциях каждой из них закодирована в ДНК. Любая злокачественная опухоль является результатом нарушения работы тех или иных генов, а главная причина этого кроется в мутациях. Некоторые из них человек получает с рождения, и они присутствуют во всех клетках тела. А некоторые возникают уже в течение жизни под влиянием тех или иных факторов — эти мутации будут обнаруживаться только в потомках той клетки, в которой изначально возникла «поломка».

На этой странице мы собрали всю информацию о генетических нарушениях, связанных с онкологическими заболеваниями, представленную на нашем сайте.

Как часто в клетках тела человека происходят мутации?

Мутагенез — процесс непрерывный. Он происходит на всех этапах развития любого организма: в половых клетках, с самых первых дней существования эмбриона и на протяжении всей жизни. К счастью, далеко не все мутации вредны. Многие из них нейтральные (то есть не приносят ни вреда, ни пользы), а некоторые даже дают организму определенные преимущества.

Мутации — это главный двигатель эволюции живых организмов. В 2018 году были опубликованы результаты исследования, во время которого ученые обнаружили, что у 20-летних людей на одну клетку слизистой оболочки пищевода в среднем приходится по 100 мутаций, а у людей более старшего возраста — по 2000. Большинство из них не опасны, но некоторые затрагивают онкогены.

Чаще всего рак связан именно с соматическими, приобретенными, мутациями. Согласно современным представлениям, наследственные мутации ответственны за развитие лишь 5–10% онкопатологий. А по результатам исследования, опубликованного в 2020 году, наследственные мутации, связанные с раком, встречаются у каждого восьмого онкологического больного.

Почему мутации приводят к онкологическим заболеваниям?

Конечно же, далеко не все мутации и далеко не во всех генах приводят к развитию онкологических заболеваний. Чтобы нормальная клетка стала злокачественной, нарушения должны произойти в определенных генах:

Протоонкогены

Это гены, которые в результате мутаций способны превращаться в онкогены. В свою очередь, онкогены — это дефектные гены, которые способствуют развитию злокачественной опухоли, например, путем бесконтрольного размножения клеток. Характерный пример — EGFR.

Гены-супрессоры опухолевого роста

В норме они «сдерживают» клетки и не дают им стать злокачественными. Когда в этих генах возникают мутации, они перестают выполнять свои функции. Например, к этой категории относится ген TP53, кодирующий белок p53.

Гены репарации ДНК

Чаще всего их относят к генам-супрессорам опухолевого роста, но иногда выделяют в отдельную группу. Белки, кодируемые этими генами, исправляют «ошибки», возникающие в ДНК. Например, продукты генов BRCA1 и BRCA2 восстанавливают двухцепочечные разрывы в ДНК путем гомологичной рекомбинации — процесса, при котором поврежденная хромосома использует свою «сестру-близнеца» в качестве шаблона для репарации. Когда эти гены перестают правильно работать из-за мутаций, ДНК не может нормально восстанавливаться, и в ней накапливается еще больше повреждений.

Что способствует развитию мутаций, которые приводят к раку?

Мутации, связанные с онкозаболеваниями, бывают двух основных видов. Наследственные мутации происходят в половых клетках, и затем они будут присутствовать во всех клетках тела ребенка. Соматические мутации присутствуют только в клетках, в которых они изначально возникли, и в их потомках — например, только в злокачественной опухоли.

Обычно, чтобы нормальная клетка превратилась в злокачественную, в ней должен возникнуть целый набор мутаций. В каждом конкретном случае невозможно точно сказать, что именно послужило причиной. Скорее всего, единой причины и нет. На организм человека постоянно действует множество факторов, и многие из них могут способствовать поломкам в генах.

Вот список некоторых распространенных факторов риска, способствующих развитию рака:

Некоторые инфекции, например, ВПЧ

Неблагоприятная экологическая ситуация, воздействие вредных веществ на работе

Пол — многие онкологические заболевания чаще встречаются у мужчин или женщин

Семейный анамнез: рак у близких родственников

Большое количество красного и обработанного мяса (говядина, свинина, баранина, фастфуд, сосиски и колбасы, бекон и пр.)

Распространенные мутации при раке

Мутации в гене EGFR — белка-рецептора эпидермального фактора роста, который находится на поверхности клеток и активирует их размножение

T790M — один из вариантов мутации в гене EGFR

Мутации в гене ROS1 — белка, который встроен в клеточную мембрану и передает сигналы, играющие роль в росте и дифференцировке клеток

Мутации в гене BRAF. Белок, который он кодирует, участвует в регуляции делений клеток путем активации специфического сигнального пути.

Слияние генов с участием NTRK — когда из двух генов получается “неправильный”, гибридный. Гены NTRK кодируют белки Trk, которые выполняют разные функции, в том числе защищают клетки от апоптоза.

Мутации в гене ALK — белка, встроенного в клеточную мембрану, который передает сигналы, связанные с ростом, миграцией клеток, образованием новых кровеносных сосудов

Мутации в генах BRCA — белков, которые помогают восстанавливать ДНК, когда в обеих ее цепочках происходят разрывы

Мутации в генах RAS — белков, которые передают сигналы внутри клеток и регулируют клеточные деления. Семейство RAS включает три гена: KRAS, NRAS и HRAS.

Мутации в PIK3CA — гене, который кодирует белок PI3K, участвующий в регуляции важных процессов в клетках

Мутации в HRR — группе генов, продукты которых участвуют в репарации ДНК при двухцепочечных разрывах

Мутации в TP53 — гене, кодирующем белок p53, «страж генома», который останавливает размножение клеток с поврежденной ДНК и «приказывает» им совершить «самоубийство».

Результатом некоторых мутаций может стать микросателлитная нестабильность — состояние, при котором нарушается восстановление ДНК, и она приобретает повышенную склонность к мутациям.

Почему важно изучать мутации при онкологических заболеваниях?

Для врачей-онкологов важно знать, какие мутации произошли в раковых клетках у конкретного пациента. Это помогает решать важные задачи:

• судить о степени агрессивности рака, выстраивать прогноз;
• определять тип, подтип некоторых злокачественных опухолей;
• подбирать наиболее эффективные противоопухолевые препараты;
• назначать персонализированную терапию при запущенном раке, когда не помогают стандартные схемы лечения из протоколов.

Выявление мутаций, связанных с раком, у здоровых людей помогает оценивать риск развития онкологического заболевания, проводить профилактику и решать, кому назначать дополнительные скрининговые исследования.

А ученым знания о мутациях в опухолевых клетках помогают создавать новые лекарства.

Как определяют мутации при раке?

В федеральной сети клиник экспертной онкологии «Евроонко» доступны все современные исследования для выявления мутаций при раке:

Что такое эпигенетические изменения, и какую роль они играют в онкологии?

Не меньшую (а может быть, даже и более важную) роль, чем мутации, в развитии рака играют эпигенетические изменения. Этим термином называют такие модификации, которые не меняют последовательность генетического кода, но влияют на активность генов.

Чаще всего встречаются две разновидности эпигенетических изменений (но есть и другие):

• Метилирование ДНК — присоединение к ее определенным участкам метильных групп. Чаще всего они заставляют «молчать» определенные гены. В норме у человека метилирован 1% всего генома. В некоторых раковых клетках этот показатель ниже. За счет этого в них могут «включаться» онкогены.
• Модификации гистонов. ДНК организована таким образом, что напоминает бусы — эта структура называется нуклеосомой. В качестве бусинок выступают особые белки — гистоны. Они обмотаны нитями ДНК и влияют на активность генов. Даже небольшие изменения в гистонах могут сильно повлиять на регуляцию работы генов, заставить некоторые из них «замолчать» или, напротив, активировать.

Эпигенетика — очень интересная наука. Возможно, со временем она поможет ученым создать еще больше эффективных препаратов для лечения рака.

Новости «Евроонко»

Почему у многих курильщиков не развивается рак легких? 20 апреля 2022

С возрастом у людей накапливается много мутаций, способных привес. 27 декабря 2021

Как родинка превращается в меланому? 08 декабря 2021

Лечение пациентов проводится в соответствии со стандартами и рекомендациями наиболее авторитетных онкологических сообществ. «Евроонко» является партнёром Фонда борьбы с раком. ВНИМАНИЮ ПАЦИЕНТОВ: Рекомендации по лечению даются только после консультации у специалиста. Ваши персональные данные обрабатываются на сайте в целях его корректного функционирования. Если вы не согласны с обработкой ваших персональных данных, просим вас покинуть сайт. Оставаясь на сайте, вы даёте согласие на обработку ваших персональных данных.

Политика конфиденциальности © ООО «Центр инновационных медицинских технологий». 2012 — 2022
Товарный знак зарегистрирован. Все права защищены. Незаконное использование преследуется по закону.

Содержание данного интернет ресурса (сайт https://www.euroonco.ru/), включая любую информацию и результаты интеллектуальной деятельности, защищены законодательством Российской Федерации и международными соглашениями. Любое использование, копирование, воспроизведение или распространение любой размещенной информации, материалов и (или) их частей не допускается без предварительного получения согласия правообладателя и влечет применение мер ответственности.

Сведения и материалы, размещенные на сайте , подготовлены исключительно в информационных целях и не являются медицинской консультацией или заключением. Авторы информационных материалов сайта не могут гарантировать применимость такой информации для целей третьих лиц и не несут ответственности за решения третьих лиц и связанные с ними возможные прямые или косвенные потери и/или ущерб, возникшие в результате использования информации или какой-либо ее части, содержащейся на сайте.

Сайт использует файлы cookies для правильного функционирования, индивидуального подбора контента в социальных сетях и сбора анонимной статистики о пользователях с помощью систем аналитики для повышения удобства использования. Оставаясь на сайте, вы соглашаетесь с правилами использования файлов cookies.

Родословная нейронов: как носить в себе множество мутаций и выглядеть совершенно здоровым

Автор

Редактор

Статья на конкурс «био/мол/текст»: На протяжении долгой истории развития нейробиологии ученые придерживались догмы: мозг взрослого человека не подвержен изменениям. Однако в ходе нового исследования впервые было показано, что значительное количество мутаций присутствует в мозговом веществе абсолютно здоровых людей, причем чаще всего они обнаруживаются в генах, которые нейрон использует наиболее активно. Попробуем разобраться, как этим можно воспользоваться и чем это грозит.

Обратите внимание!

Эта работа опубликована в номинации «лучшее новостное сообщение» конкурса «био/мол/текст»-2015.

Спонсором номинации «Лучшая статья о механизмах старения и долголетия» является фонд «Наука за продление жизни». Спонсором приза зрительских симпатий выступила фирма Helicon.

Спонсоры конкурса: Лаборатория биотехнологических исследований 3D Bioprinting Solutions и Студия научной графики, анимации и моделирования Visual Science.

Мутации: патология или норма?

Каждая клетка нашего тела была создана путем деления клеток-предшественниц, которые, в свою очередь, восходят в развитии к зиготе. Значит ли это, что общий путь развития всех клеток организма обеспечивает общность генетического материала? Нет, и виной тому — мутации (рис. 1).

Рисунок 1. «Древо развития» мутаций в организме человека. Нарушения, обнаруженные в коре головного мозга, часто встречаются и в периферических органах. Рисунок из [4].

Мутации — коварные преобразования ДНК, которые страшны тем, что могут возникать в клетках любых тканей многоклеточного организма и на любых стадиях его развития. Распространено мнение, что мутации опасны потому, что могут наследоваться потомством. Действительно, мутации, передающиеся по наследству, приводят к возникновению и развитию таких серьезных заболеваний нервной системы, как шизофрения, аутизм, болезнь Альцгеймера. Виной тому — приобретаемые детьми генетические нарушения половых клеток родителей. Однако существуют и другие, ненаследуемые мутации, которые возникают в соматических клетках человека на протяжении всей его жизни.

Большинство людей имеет определенное количество соматических мутаций. Известным примером следствий соматических мутаций является появление опухолевых клеток, для которых характерны генетические нарушения*. Однако далеко не всегда соматическая мутация приводит к развитию онкологических заболеваний. Часто изменения генома не выливаются в какие-либо серьезные заболевания и могут встречаться у полностью здоровых людей. До настоящего момента ученые точно не знали, накапливаются ли они в головном мозге в таком количестве, чтобы послужить причиной серьезных нарушений нервной системы.

По мере роста и взросления человека геномы нейронов его головного мозга накапливают существенные различия. К такому выводу пришли ученые Бостонской детской больницы (Boston Children’s Hospital) и Гарвардской медицинской школы (Harvard Medical School), опровергнув утверждение, что мозг взрослого человека не изменяется в течение жизни* [4, 5].

* — Последние годы оказались особенно урожайными на опровержения железобетонных нейробиологических догм. Как нам на радость разобрались с приговором «нервные клетки не восстанавливаются», описано в статье «Всё, что вы всегда хотели знать о взрослом нейрогенезе, но боялись спросить» [6]. — Ред.

Результаты недавнего исследования показали, что значительное количество соматических мутаций можно обнаружить в мозге полностью здоровых людей. Так, со временем геномы нейронов головного мозга человека начинают различаться — появляется мозаицизм. Это научное открытие позволит изучать роль соматических мутаций отдельных нейронов в развитии человека и ряда нервно-психических заболеваний.

Сколько мутаций может содержать в себе геном нейрона?

Ранее не было точно известно, способны ли соматические мутации, возникающие в нейронах головного мозга, провоцировать возникновение и развитие нейродегенеративных заболеваний. Для того чтобы установить истину, ученые решили изучить особую разновидность мутаций — однонуклеотидные варианты (single-nucleotide variants, SNVs). Эти нарушения могут возникнуть в нескольких или даже всего в одной клетке головного мозга. Исследователи проанализировали 36 нейронов, взятых из головного мозга трех умерших людей: 15-летней девушки, 17-летнего юноши и 42-летней женщины, которые не страдали нейродегенеративными заболеваниями.

Используя методы капиллярной цифровой полимеразной цепной реакции (digital PCR) и секвенирования геномов единичных клеток [7], ученые обнаружили, что каждый отдельный нейрон из трех образцов ткани мозга содержит в среднем от 1468 до 1580 однонуклеотидных вариантов (рис. 2). И если появление SNVs в опухолевых клетках связано преимущественно с ошибками при репликации ДНК, то нейронные мутации возникают в основном вследствие активной транскрипции генов.

Рисунок 2. Карта мутаций генома корковых нейронов одного человека. 136 нейронов головного мозга 17-летнего человека распределены по четырем группам (обозначены разными цветами), выделенным по одной или нескольким мутациям (буквами A-D обозначены 18 клональных соматических мутаций). Рисунок из [5].

Дополнительно ученые сравнили гены нервных клеток с генетическим материалом, взятым из других тканей — в частности, сердца и кожи. Этот анализ показал, что мутации в нейронах в целом совпадают с однонуклеотидными вариантами в других типах клеток, то есть такие мутации присутствуют и в нейронах, и в других частях организма человека. Более того, был установлен следующий интересный факт: в ряде случаев клетки коры мозга показывали более высокую степень родства не с соседними нейронами, а с другими клетками организма (например, кардиомиоцитами).

Также было проведено исследование нервных клеток, взятых из разных областей головного мозга, с целью обнаружения аналогичных мутаций. Полученные результаты позволили сделать предположение о происхождении нервных клеток.

«Генеалогическое древо» нейронов

Рисунок 3. «Родословное древо» человека из книги Э. Геккеля «Антропогения». Идея объединения всех живых существ в единое «древо» имеет более чем 150-летнюю историю. Рисунок с сайта vivovoco.astronet.ru.

Мутации возникают как за счет ошибок копирования ДНК, которые потенциально могут сопровождать каждый репликационный цикл, так и в результате иных мутационных процессов — например, под действием ультрафиолетового света. Закономерное следствие — каждая клетка организма может иметь свой собственный уникальный геном, который несет в себе информацию о происхождении и развитии клетки, воздействии на нее внешних факторов. Такие «записи» онтогенеза отдельных клеток позволят создать их «родословное древо».

В разных клетках происходят разные мутации, что обеспечивает несходство геномов. Кроме этого, мутационный профиль несет в себе долговременную память о происхождении и развитии каждой клетки. Информация, полученная при секвенировании геномов индивидуальных нейронов, может быть использована для декодирования всей картины развития человеческого мозга — для реконструкции своеобразного «генеалогического древа» нейронов. Этот подход позволит расширить знания о природе возрастных заболеваний и выявить различия между мозгом человека и мозгом других животных.

Основоположником генеалогии можно считать Чарльза Дарвина, который впервые изобразил филогенетическое древо живых организмов еще в 1837 году. В его основу легла идея о том, что все виды живых существ связаны друг с другом общим происхождением, подобно ветвям дерева, которые объединяет общий корень (рис. 3). Подобные мысли использовали при создании клеточной теории ученые Т. Шванн и М. Шлейден, определившие клетку как единый структурный элемент всех живых организмов. Наконец, более чем через 150 лет, в 2005 году, Д. Фрумкин и соавторы в своем исследовании показали, что соматические мутации присутствуют в клетках в достаточном количестве и могут быть использованы для воссоздания взаимосвязей всех клеток человека [8]. Таким образом, далеко не свежие идеи лежат в основе нового заключения о том, что каждый человек несет в себе собственное (клеточное) генеалогическое древо*.

* — Дерево — это красиво и понятно, дерево — это аллегория из мира эукариот. А как же работают биологи с прокариотическими дебрями, где схемы родственных связей не то что дерево не напоминают, даже лес для них простоват — сеть да и только? Об эволюционных перипетиях в разных мирах читайте: «Эволюция между молотом и наковальней, или как микробиология спасла эволюцию от поглощения молекулярной биологией» [9], «Карл Вёзе (1928–2012)» [10], «Вирусные геномы в системе эволюции» [11] и «Закинули археи эволюционный невод и вытянули. » [12]. — Ред.

Кристофер Уолш и другие сотрудники Гарвардской медицинской школы в результате исследования однонуклеотидных вариантов предложили подход к установлению происхождения нервных клеток человека [5]. Так, если в двух отдельно взятых нейронах присутствуют одни и те же мутации, то они с высокой долей вероятности происходят от одной клетки-предшественницы. В том случае, если совпадает лишь часть мутаций, пути развития нейронов в какой-то момент времени разошлись.

Сравнивая геномы нейронов и других клеток организма, можно сделать следующий вывод: если какая-то мутация присутствует и в головном мозге, и в других соматических клетках — она возникла на раннем этапе онтогенеза. Если же определенная мутация встречается лишь в некоторых нейронах, это говорит о том, что она появилась сравнительно недавно. Таким образом можно проследить «родословную» нейронов вплоть до конкретного дня эмбрионального развития.

«Движение — это смерть»

Выше упоминалось, что мутации, обеспечивающие различия геномов соматических клеток, могут быть вызваны многими факторами. Так, длительное время считалось, что основной причиной мутаций в клетках головного мозга являются ошибки репликации ДНК. Однако в результате настоящего исследования ученые установили, что нарушения возникают не во время деления клетки, а при экспрессии генов. Всем известный девиз «Движение — это жизнь» не работает в случае соматических мутаций нейронов. Исследователи установили, что каждый раз, когда гены нейронов нашего мозга начинают активно работать — запуская программу синтеза новых белков, — появляется определенный риск возникновения мутаций.

Ученые пришли к выводу о том, что мутации в головном мозге накапливаются с возрастом и могут быть причастны к развитию нейродегенеративных заболеваний. Получается, что любой человек, сколь бы здоровым он ни был, является носителем огромного количества соматических мутаций — своеобразных «факторов риска». Чем это реально может грозить и как этого избежать — покажет время и будущие исследования нейробиологов.

Наследственные болезни человека

Наследственные болезни человека это заболевания, связанные с нарушением работы наследственного аппарата клеток и передающиеся по наследству от родителей потомству. Основной резервуар генетической информации находится в ядерных хромосомах. Все клетки человеческого организма содержат в ядрах одинаковое количество хромосом. Исключение составляют половые клетки или гаметы — сперматозоиды и яйцеклетки, и малая часть клеток, которые делятся прямым делением. Меньшая доля генетической информации содержится в митохондриальной ДНК.

Наследственные болезни человека. Классификация.

Патология генетического аппарата бывает на хромосомном уровне, на уровне отдельного гена, а также бывает связана с дефектом или отсутствием нескольких генов. Наследственные болезни человека подразделяются на:

Хромосомные болезни

Наиболее известны хромосомные заболевания по типу трисомии — дополнительной третьей хромосомы в паре:

1. Синдром Дауна — трисомия по 21 паре;
2. Синдром Патау — трисомия по 13 паре;
3. Синдром Эдвардса — трисомия по 18 паре хромосом.

Синдром Шерешевского — Тёрнера обусловлен отсутствием одной Х-хромосомы у женщин.

Синдром Кляйнфельтера — дополнительная Х-хромосома у мужчин.

Другие хромосомные болезни связаны со структурной перестройкой хромосом при их нормальном количестве. Например, потеря или удвоение части хромосомы, обмен участками хромосом из разных пар.

Патогенез хромосомных болезней не совсем ясен. По-видимому, срабатывает механизм «пятого колеса», когда отсутствие или лишняя хромосома в паре мешает нормальной работе генетического аппарата в клетках.

Генные болезни

Причины наследственных заболеваний на генном уровне заключаются в повреждении части ДНК, в результате которого возникает дефект одного определенного гена. Чаще всего генные мутации ответственны за наследственные дегенеративные заболевания или наследственные болезни обмена веществ в результате нарушения синтеза соответствующего структурного белка или белка-фермента:

1. Муковисцидоз;
2. Гемофилия;
3. Фенилкетонурия;
4. Альбинизм; ;
5. Серповидноклеточная анемия;
6. Непереносимость лактозы;
7. Другие обменные заболевания.

Моногенные наследственные заболевания наследуются по классическим законам Грегора Менделя. Различают аутосомно-доминантный, аутосомно-рецессивный и сцепленный с полом типы наследования.

При близкородственных браках чаще всего реализуется именно генный тип наследственных заболеваний.

Заболевания с наследственной предрасположенностью или полигенные болезни

К ним относятся:

; ;
1. Ишемическая болезнь сердца;
2. Ревматоидный полиартрит;
3. Рак молочной железы;
4. Псориаз;
5. Шизофрения;
6. Аллергические заболевания;
7. Язвенная болезнь желудка…

Список можно продолжать и дальше. Найдется лишь малая часть болезней, которые так или иначе не связаны с наследственной предрасположенностью. Действительно, все процессы функционирования организма обусловлены синтезом разнообразных белков, как строительных, так и белков-ферментов.

Но если при моногенных наследственных болезней за синтез соответствующего белка отвечает один ген, то при полигенных наследственных заболеваниях за сложный метаболический процесс отвечают несколько разных генов. Поэтому мутация одного из них может быть компенсированной и проявляться только при дополнительных внешних неблагоприятных условиях. Этим объясняется, что у больных данными заболеваниями дети болеют ими не всегда, и, наоборот, у здоровых родителей дети могут болеть этими болезнями. Поэтому в случае полигенных наследственных заболеваний можно говорить лишь о большей или меньшей предрасположенности.

Диагностика наследственных болезней

Методы диагностики наследственных болезней:

. Большинство хромосомных и генных заболеваний диагностируются по внешним или клиническим признакам. Характерный внешний вид при синдроме Дауна, полидактилия при синдроме Патау, отсутствие пигментации при альбинизме, тяжелые формы дыхательной недостаточности при муковисцидозе.
1. Генеалогический метод заключается в построении генеалогического древа на основании данных анамнеза. Позволяет рассчитать вероятность развития генных заболеваний у детей при болезни или носительстве мутировавших генов у родителей и предков.
2. Лабораторная и инструментальная диагностика. Наследственные болезни человека, связанные на нарушением метаболизма, выявляются с помощью клинических анализов. Например, серповидноклеточная анемия по общему анализу крови, определением фенилаланина при фенилкетоурии, нарушение коагулограммы при гемофилии. При мраморной болезни выявляются характерные рентгенологические изменения костей, при гемофилии — гемартрозы.
3. Цитогенетическое исследование идентифицирует количество и строение хромосом. Применяется для диагностики хромосомных болезней.
4. Скрининг на наследственные заболевания ориентирован на выявление генетической патологии на доклиническом уровне. Это комплексный метод, заключающийся в проведении просеивающего теста на некоторые наследственные заболевания: муковисцидоз, фенилкетонурия, болезнь Тея-Сакса и некоторых других редких наследственных заболеваний.
5. Пренатальная диагностика наследственных заболеваний — метод выявления наследственной патологии на стадии внутриутробного развития.
6. Молекулярно-цитогенетические и молекулярно-биологические методы позволяют провести диагностику наследственных болезней на уровне дефекта гена. Перспективное направление, однако, оно значительно осложняется при полигенных наследственных заболеваниях, когда за проявление болезни отвечают множество разных генов. Даже при моногенных заболеваниях не всегда известен и идентифицирован ответственный ген, что также затрудняет диагностику.
7. Методы генетического выявления предрасположенности и профилактика наследственных заболеваний в онкологии. В 2006 году в США была основана частная компания «23andMe». Главное направление деятельности компании — выявление степени предрасположенности к некоторым заболеваниям, в частности к раку молочной железы и яичников на основе анализа генов BRCA1 и BRCA2. В значительной мере интерес к этой теме был подогрет в 2013 году операцией по удалению груди известной голливудской актрисе А. Джоли.

Однако, следует учитывать, что мутации генов BRCA1 и BRCA2 ответственны за рак молочной железы (РМЖ) только в 5-10%, а их наличие или отсутствие лишь изменяет степень риска достаточно редкой формы РМЖ. Расчет эффективности этого метода будет представлен в следующих публикациях.

Лечение наследственных болезней

Симптоматическое лечение заключается в коррекции метаболических и других патологических нарушений, связанных с данным заболеванием.

Диетотерапия направлена на исключение продуктов, содержащих вещества, которые не усваиваются или не переносятся больными.

Генотерапия направлена на введение в генетический аппарат клеток человека, эмбриона или зиготы генетического материала, компенсирующего дефекты мутированных генов. Успехи генотерапии пока невелики. Но медицина с оптимизмом смотрит на развитие генноинженерных методов в терапии наследственных заболеваний.

Читайте также:

Антибиотики в продуктах
В мире от электрического тока ежегодно погибает 50 тысяч, а всего в ХХ веке от электричества погибло 2 или 3 миллиона человек. Интересно, придет ли кому-то в голову запр.

Отрицательный резус-фактор у женщин
Легкое конспирологическое чтиво о связи группы крови или резус-фактора с убывающим Сатурном и судьбой нисколько не отменяют проблему резус-конфликта и гемолитическую желт.

Дальтонизм или цветовая слепота
Ночью все кошки серы! Действительно, при недостатке освещения цветовые рецепторы сетчатки глаза не работают, и мы видим лишь оттенки серого. Но стоит взойти солнцу, и кра.

Как влияют соматические мутации на здоровье людей

Что такое мозаицизм? Соматический мозаицизм и мозаицизм по половым клеткам

Мозаицизм — присутствие в организме или ткани по крайней мере двух генетически отличающихся клеточных линий, производных от одной зиготы. Хотя мы имеем обыкновение считать, что при формировании клеток они получают одинаковый набор генов и хромосом, это упрощенное представление. Мы уже ввели понятие мозаицизма, вызванного инактивацией Х-хромосомы, формирующей две различных популяции соматических клеток у женщин, с активной отцовской или материнский Х-хромосомой.

Чаще мутации, возникающие в единственной клетке во внутриутробной или послеродовой жизни, могут вызывать линии клеток, генетически отличающихся от зиготы, поскольку однажды произошедшая мутация может передаваться всем потомкам клетки. Мозаицизм по числовым или структурным аномалиям хромосом — клинически важный феномен, а соматические мутации признают основными причинами многих типов опухолей.

Мозаицизм по мутациям в одном гене, в соматических или половых клетках, объясняет множество необычных клинических наблюдений, например сегментный нейрофиброматоз, когда кожные проявления появляются не по всему телу, а участками, или повторное рождение у здоровых родителей двух или более детей с несовершенным остеогенезом, высокопенетрантной аутосомно-доминантной болезнью.

Популяция клеток, несущих мутацию у мозаичного пациента, теоретически может присутствовать в некоторых тканях тела, но не в гаметах (чистый соматический мозаицизм), ограничиваться только гаметами (чистый половой мозаицизм) или присутствовать как в соматических, так и в половых клетках, в зависимости от того, когда произошла мутация в ходе эмбрионального развития. Включает ли мозаицизм только соматические ткани, только половые клетки или и те, и другие, зависит от времени появления мутации в эмбриогенезе — до или после разделения половых и соматических клеток.

Если до, то и соматические, и половые клетки будут мозаичными, а мутация может передаваться потомству и проявляться соматически в мозаичной форме. Мутацию, произошедшую позже, обнаруживают только в половых клетках или части соматических тканей. Таким образом, например, если мутация произошла в предшественнике половых клеток, часть гамет будет нести мутацию. До мейоза половые клетки проходят около 30 митотических делений у женщин и несколько сотен у мужчин, допуская массу возможностей для мутаций, происходящих в течение митотических этапов развития гаметы.

Выявление мозаицизма по мутации только в половых или соматических клетках может быть трудным, поскольку отсутствие мутации в клетках из легкодоступных соматических тканей (например, лейкоцитов периферической крови, кожи или клеток слизистой оболочки рта) не доказывает, что мутация не присутствует где-нибудь еще, включая половые клетки. Охарактеризовать распространенность соматического мозаицизма еще труднее, если мутантный аллель у мозаичного эмбриона встречается исключительно во внезародышевых тканях (т.е. в плаценте) и не присутствует в самом эмбрионе.

Соматический мозаицизм

Мутации, влияющие на морфогенез и проявляющиеся в ходе эмбрионального развития, могут быть обнаружены как сегментные или пятнистые аномалии, в зависимости от этапа, в котором произошла мутация, и происхождения соматической клетки. Например, нейрофиброматоз I типа иногда может проявляться как сегментный, влияя только на одну часть тела. Сегментный нейрофиброматоз I типа вызван мозаицизмом по мутации, произошедшей после зачатия. В таких случаях родители пациента здоровы, но если он (или она) рожает больного ребенка, фенотип у ребенка полный, т.е. не сегментный.

В таких случаях мутация находится в гаметах пациента и, по-видимому, произошла до разделения половой и соматической линии клеток.

Мозаицизм по половым клеткам

Так как шанс, что аутосомное или Х-сцепленное заболевание, вызванное новой мутацией, может неоднократно происходить в сибстве, очень низок, поскольку спонтанные мутации обычно происходят редко (порядка 1 на 104-106), появление двух независимых мутаций в том же гене в одной семье весьма маловероятно (менее чем 1 на 108-1012). После тщательного исключения даже малых проявлений болезни у здоровых родителей ребенка с аутосомно-доминантным или Х-сцепленным заболеванием и при отрицательных результатах молекулярного тестирования носительства обычно принято сообщать родителям, что болезнь их ребенка — результат новой мутации и шанс того же дефекта у последующего ребенка незначительный, равный популяционному риску.

Существуют, тем не менее, хорошо подтвержденные примеры, когда фенотипически здоровые родители с отрицательными тестами на носительство имеют более чем одного ребенка с высокопенетрантным аутосомно-доминантным или Х-сцепленным заболеванием. Такие необычные родословные могут объясняться половым мозаицизмом. Половой мозаицизм хорошо подтвержден почти в 6% летальных форм аутосомно-доминантного несовершенного остеогенеза, когда мутации в гене коллагена I типа приводят к формированию аномального коллагена, ломким костям и частым переломам.

Родословные, которые могут объясняться половым мозаицизмом, также отмечены при нескольких других заболеваниях, например гемофилии А, гемофилии В и мышечной дистрофии Дюшенна, но очень редко встречаются при других доминантных болезнях, например ахондроплазии. Точно измерить частоту полового мозаицизма сложно, но приблизительно считают, что самая высокая встречаемость отмечена при мышечной дистрофии Дюшенна, при которой до 15% матерей в изолированных случаях не имеют подтверждения мутации в их соматических тканях при наличии мутации в половых клетках.

Теперь, когда феномен полового мозаицизма признан, генетики и генетические консультанты отдают себе отчет о потенциальной погрешности прогноза, что специфический аутосомно-доминантный или Х-сцепленный фенотип, кажущийся новой мутацией, имеет незначительный риск повторения в потомстве. Очевидно, для болезней с доказанной возможностью полового мозаицизма фенотипически здоровым родителям ребенка, у которых предположительно болезнь возникла вследствие новой мутации, нужно сообщать, что риск повторения не настолько незначительный.

Кроме того, родители ребенка с любым аутосомно-доминантным или Х-сцепленным заболеванием имеют риск повторения 3-4%, даже если половой мозаицизм не доказан и если известно, что они не носители мутации. Таким парам следует предложить доступную пренатальную диагностику. Точный риск повторения оценить трудно, поскольку он зависит от доли мутантных гамет.

Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021

Генетические мутации — изменения в генах, которые вызывают неизлечимые заболевания. Но все ли мутации опасны? И почему такое вообще случается? Если у человека есть генетическая мутация, значит ли это, что у него проявится какая-то болезнь? Отвечаем на эти и другие вопросы в статье.

Содержание

• Что такое ДНК?
• Какова функция генов?
• Что такое мутация?
• Мутации: хорошие, плохие, нейтральные
• Что делать, если генетический тест показал мутацию?

Что такое ДНК?

Чтобы разобраться, что такое генетическая мутация, вспомним, как устроены ДНК и гены.

ДНК (дезоксирибонуклеиновая кислота) — это длинная молекула, которую принято называть «двойной спиралью». Она хранит биологическую информацию, которая «записана» в виде генетического кода.

Ген — это основная «единица» наследственной информации. Он представляет собой кусочек ДНК.

Какова функция генов?

В части генов в виде кода записаны «рецепты» изготовления белков. Именно белки выполняют основные функции для поддержания жизнедеятельности организма: они отвечают за пищеварение, кровообращение, иммунитет, передачу информации между клетками.

Код представляет собой последовательность нуклеотидов.

Нуклеотид — это конструкция, которая состоит из молекулы сахара, молекулы фосфата и основания.

В нашей ДНК есть четыре азотистых основания:

• аденин,
• гуанин,
• цитозин,
• тимин.

Основания одной цепи соединяются с основаниями другой цепи парами (аденин с тимином, цитозин с гуанином).

Если посмотреть на двойную спираль ДНК, то ее горизонтальные «ступени» будут парами оснований, а вертикальные боковые части — сахарами и фосфатами.

Чтобы изготовить белки по записанному в генах коду, специальные соединения — ферменты — «читают» и копируют код. В результате получаются длинные одноцепочечные молекулы — РНК (рибонуклеиновые кислоты), но это еще не белок. РНК лишь несут в себе информацию о первичной структуре белка, поэтому их называют матричными (сокращенно — мРНК). Эти молекулы покидают ядро клетки и ​​перемещаются в ее цитоплазму. Там специальные органы — рибосомы — считывают код мРНК и изготавливают по этому «рецепту» белок.

Что такое мутация?

Генетическая мутация — это любое изменение в нуклеотидной последовательности ДНК.

К основным типам мутаций относятся:

• транзиция — замена аденина на гуанин или замена тимина на цитозин;
• трансверсия — аденин или гуанин меняются местами с тимином или цитозином;
• делеция — потеря участка ДНК;
• инсерция — добавление участка ДНК;
• дупликация — удвоение участка ДНК;
• инверсия — изменение, при котором участок хромосомы поворачивается на 180°;
• транслокация — мутация, при которой хромосомы обмениваются фрагментами.

Мутации могут происходить по разным причинам.

Спонтанные генетические мутации

Они происходят на протяжении всей нашей жизни. Можно сказать, что это нормальное явление, которое случается в ходе разных процессов, например, при копировании ДНК.

Как правило, такие ошибки не грозят серьезными последствиями, потому что у нашего организма есть механизмы защиты.

К ним относится, например, апоптоз — процесс программируемой гибели «испорченной» клетки, или репарация — починка нити ДНК. В этом случае ошибочный участок ДНК вырезается, а на его месте формируется новый.

Мутации, вызванные внешним влиянием

Мутации могут возникнуть под воздействием внешних неблагоприятных факторов, например, химических веществ, ионизирующего излучения или заражения вирусами.

Белки, которые отвечают за исправление ошибок, как правило, могут исправить испорченные цепи ДНК или привести одну хромосому в соответствие с другой. Но, если ошибки произошли на уровне генома или количества хромосом, защитные механизмы будут бессильны.

Наследственные генетические мутации

Такие мутации достаются человеку от родителей. Бывают случаи, когда генетическое нарушение передается из поколения в поколение (как, например, болезнь гемофилия), иногда мутации происходят в яйцеклетках и сперматозоидах и таким образом передаются ребенку.

Бывают случаи, когда мутации возникают на этапе формирования зиготы — клетки, которая образуется в результате оплодотворения. Как и в предыдущем случае, механизмы репарации с такими мутациями работают далеко не всегда, а ряд заболеваний и вовсе связан с нарушениями в процессе починки (например, пигментная ксеродерма — заболевание кожи, представляющее собой повышенную чувствительность к ультрафиолету).

Мутации: хорошие, плохие, нейтральные

Не все генетические мутации опасны. Важно понимать, что именно мутации объясняют генетические различия между видами. Изменения генов влекут за собой изменение характеристик организма, и в результате этого он может стать либо более, либо менее приспособленным к выживанию.

В ходе естественного отбора преимущество получают те живые существа, которые обладают более «полезным» набором характеристик, и тогда мутация закрепляется в популяции, становясь нормой.

«Хорошие» мутации

Ученым известно, что, например, у людей с определенным вариантом гена GPR75 риск ожирения снижен на 54%. А те, у кого есть хотя бы одна копия такого варианта гена, имеют более низкий индекс массы тела.

Мутации генов могут давать человеку и другие преимущества: так, мутировавший ген EPOR дал финскому лыжнику, трехкратному олимпийскому чемпиону Ээро Мянтюранта высокую чувствительность к эритропоэтину — гормону, который помогает нашим клеткам поддерживать оптимальный уровень кислорода и выводить углекислый газ. Это изменило и объем красных кровяных клеток в крови спортсмена, и объем кислорода, который эти клетки способны переносить. В результате Мянтюранта получил супервыносливость — его организм легко справлялся с повышенной потребностью в кислороде во время физических нагрузок.

«Плохие» мутации

Генетические мутации могут вызывать различные заболевания. Например, изменения гена DMD вызывают дистрофию Дюшенна — нервно-мышечное заболевание, которое проявляется у мужчин намного чаще, чем у женщин. А к серповидноклеточной анемии — нарушению в строении белка гемоглобина, который переносит кислород от легких к органам, — приводят мутации гена HBB. Хорея Гентингтона — тяжелое заболевание нервной системы — развивается из-за мутации в гене HTT.

Однако далеко не всегда генетическое заболевание связано с мутацией одного гена. Так, синдром Дауна возникает из-за изменения количества хромосом — в клетках пациентов с этой болезнью 47 хромосом вместо обычных 46.

Ряд заболеваний, таких как рак, диабет, расстройства аутического спектра, появляются из-за комбинации факторов. Пациенты могут иметь генетическую предрасположенность, но значительную роль играют и внешние факторы — неправильный образ жизни, неблагоприятная окружающая среда.

«Нейтральные» мутации

Нейтральные мутации, как следует из названия, не оказывают на здоровье человека ни положительного, ни отрицательного эффекта. Как правило, эти мутации затрагивают нуклеотидную последовательность ДНК, но не сказываются на строении белков.

Так происходит, потому что наш генетический код обладает так называемой избыточностью — это значит, что ряд аминокислот кодируется несколькими способами, чтобы случайные ошибки при копировании с меньшей вероятностью привели к нарушению функции или отсутствию кодируемого белка.

Бывает и так, что мутация гена все-таки меняет аминокислоту. Тем не менее, это не всегда приводит к нарушению функции белка.

Что делать, если генетический тест показал мутацию?

Во многих случаях наличие генетических нарушений не означает, что у человека непременно разовьется какое-то заболевание. Это значит лишь то, что пациент обладает генетическим вариантом, который чаще встречается у людей с этим заболеванием, и, вероятно, предрасположен к возникновению проблемы больше остальных.

Важнейшую роль в таких случаях играют внешние факторы: образ жизни, привычки, окружающая среда.

Ученые сходятся на том, что важными условиями сохранения здоровья являются:

● сбалансированное питание, богатое овощами и фруктами;
● регулярные занятия спортом;
● отказ от курения и алкоголя;
● достаточное количество сна.

Эти правила помогут значительно снизить риск развития таких распространенных заболеваний, как рак, проблемы с сердечно-сосудистой системой, диабет второго типа.

В том случае, если у человека есть мутация, связанная с моногенным заболеванием (то есть таким, которое возникает из-за «поломки» всего лишь одного гена), то существует риск, что он передаст этот вариант гена своему ребенку. Кроме того, болезнь может проявиться и у самого обладателя «плохого» гена — в этом случае ему следует обратиться к специалистам. Как правило, генетические заболевания не лечатся, но врач сможет порекомендовать препараты или изменения образа жизни (например, диета), чтобы уменьшить проявления болезни.

Результаты Генетического теста Атлас подскажут персональные рекомендации по улучшению образа жизни, которые помогут минимизировать риск появления заболеваний. Используя эти знания, будет проще спланировать подходящий рацион, спортивные нагрузки и тренировки, профилактические обследования.

Больше статей о генетике в блоге Атласа:

• Из чего состоит геном человека
• Кому и зачем нужны ДНК-банки
• Генная терапия: шанс или фантастика

сайтов и блокирует действие белка DnaB (хеликаза) — препятствует раскручиванию двойной спирали ДНК.

4.5 Репликация у эукариот

Эукариоты содержат более 10 ДНК-полимераз, которые объединяют в 6 семейств: A, B, C, D, X и Y. Сами полимеразы обычно называют греческими буквами. ДНК-полимераза α синтезирует праймеры, высокопроцессивная ДНК-полимераза δ синтезирует запаздывающую цепь, ДНК-полимераза ε синтезирует лидирующую цепь и может заменить ДНК-полимеразу δ в синтезе запаздывающей цепи. ДНКполимераза β участвует в репарации ДНК. Скорость репликации у эукариот в 10 раз ниже, чем у прокариот. Эукариотическая ДНК имеет множество точек ori. У эукариот имеются аналоги бактериальных белков, участвующих в репликации:

1.Белковый MCM-комплекс выполняет роль хеликазы — аналогичен

DnaA.

2.RPA-белки (replication protein A) связываются с цепями ДНК подобно SSB-белкам у прокариот.

3.Ферменты РНКаза H1 и FEN1 (flap endonuclease-1) действуют как прокариотическая ДНК-полимераза I (т.е. вырезают праймер).

4.Белок PCNA (пролиферирующий клеточный ядерный антиген) является аналогом «β -хомута» прокариот.

АПроблема образования супервитков ДНК

Входе репликации возникают положительные супервитки и торсионное напряжение на цепях ДНК, которые снимаются ферментами ДНК-гиразами (ДНКтопоизомеразами II). Это необходимо для того, чтобы полимераза могла продолжать движение по цепи ДНК — супервитки этому препятствуют.

Б Проблема высокой точности процесса

Точность самой полимеразной реакции была определена в ходе исследований in vitro. ДНК-полимераза совершает 1 ошибку на каждые 104–105 нуклеотидов. Т.е. 1 нуклеотид из 10 000 оказывается некомплементарным нуклеотиду в родительской цепи.

Исследованиями было доказано, что общая частота ошибок репликации у кишечной палочки E. coli составляет 1 на каждые 109–1010 нуклеотидов. Такой хороший показатель достигается двумя основными факторами (в комплексе с достаточно низкой частотой ошибок самой ДНК-полимеразы):

1.После каждого цикла полимеразной реакции ДНК-полимераза «определяет», образовалась ли комплементарная пара между новым нуклеотидом в дочерней цепи и нуклеотидом родительской. Если нет, то она «делает шаг назад» и вырезает только что присоединённый некомплементарный нуклеотид. Иными словами, ДНК-полимераза проявляет

Проблемы репликации 91

3’→5’ экзонуклеазную активность. Она позволяет снизить обычную частоту ошибок полимеразы с 1 на каждые 104–105 нуклеотидов до 1 на каждые 106–108.

2.Однако и этого недостаточно, чтобы объяснить ещё более высокую точность репликации, которая отмечается in vivo. Дополнительным фактором служит отдельная система репарации — комплекс ферментов, которые «сканируют» цепи ДНК на наличие ошибок и исправляют их в случае обнаружения.

ВПроблема репликации генома у эукариот

Как правило, геном одной эукариотической клетки состоит из множества молекул ДНК общей длиной до нескольких миллиардов нуклеотидных пар (в каждой соматической ядерной клетке человека — 23 пары хромосом — 3,2 миллиарда нуклеотидов).

Скорость репликации у эукариот невысока (~100 нуклеотидов в секунду), поэтому репликация такого объёма ДНК заняла бы месяцы или даже годы. Эта проблема решается множественностью точек ori. Т.е. репликация у эукариот начинается сразу во многих точках и идёт параллельно.

ГПроблема репликации 3’-конца родительской цепи ДНК

ДНК-полимераза не может полностью реплицировать 3’-конец родительской цепи. Это объясняется тем, что праймер, присоединённый к 3’-концу, разрушается ферментами, удаляющими любые рибонуклеотиды, связанные с ДНК. Для этого эукариоты выработали особые структуры, позволяющие защитить ДНК от укорочения — теломеры. Они представляют собой последовательности нуклеотидных остатков на концах ДНК, состоящие из 300 и более нуклеотидов (у людей — несколько килобаз повторов TTAGGG). Теломеры синтезируются особым ферментом теломеразой (комплекс белка и РНК). Фрагмент РНК, входящий в состав теломеразы, комплементарен теломерной последовательности нуклеотидов и служит матрицей в их синтезе. Теломеразы активны только в стволовых клетках и некоторых лейкоцитах. В других клетках эти ферменты не активны, и удлинения теломер не происходит.

В каждом цикле репликации теломеры на концах ДНК укорачиваются примерно на 50–250 нуклеотидов. Как только укорочение теломер становится критическим, клетка может пойти по одному из нескольких сценариев: например, может начаться процесс программируемой клеточной гибели — апоптоз.

Как правило, теломеры отсутствуют у большинства прокариот — их ДНК кольцевая, поэтому необходимости в них нет. Однако у бактерий родов Streptomyces и Borrelia, имеющих линейную ДНК, они есть. При этом они отличаются по структуре и функциям от эукариотических.